新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素泵强化治疗后治疗方案的选择＊

张先祥，阳 皓△，罗 涌，李启富，郭 莲，李 彦，徐 伟，向 娟，乐 曦

（1.重庆市三峡中心医院内分泌科，重庆万州404000；2.重庆医科大学附属第一医院内分泌科 400016）

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是高血糖发生、发展的主要推动力，随着2型糖尿病（type 2diabetes mellitus，T2DM）病程进展，β细胞功能呈持续下降趋势。而高血糖所致的糖毒性和脂代谢紊乱所致的脂毒性是胰岛β细胞功能持续性下降的关键原因。糖尿病控制及并发症研究（diabetes control and complications trial，DCCT）及英国糖尿病前瞻性研究（UK prospective diabetes study，UKPDS）均显示胰岛素强化治疗可将血糖控制到理想水平，防止或延缓慢性并发症的发生［1-2］。T2DM的常规阶梯式治疗方式常常错过了逆转β细胞功能的机会。而对新诊断的T2DM进行早期胰岛素强化治疗，血糖控制达标能够恢复内源性胰岛素分泌功能，改善胰岛素抵抗，诱导病情缓解，还能减少远期糖尿病慢性并发症发生［3-6］。

本研究采用胰岛素泵强化治疗新诊断T2DM患者，使之在短期内血糖控制达标，然后分为基础胰岛素治疗组和常规口服药物治疗组，随访2年，比较干预前后糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛β细胞功能、胰岛素敏感性等相关指标，旨在探讨新诊断T2DM的优化治疗模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月至2010年10月，根据1999年WHO的诊断标准本科室门诊新诊断的T2DM患者72例，其中，男42例，女30例，平均年龄（50.38±9.98）岁，平均体质量指数（BMI）（25.45±3.12）kg／m2。纳入标准：年龄大于或等于18岁；BMI 20～30kg／m2；空腹血糖（FBG）≥11.0mmol／L；从未接受口服降糖药或胰岛素治疗；未使用调脂药物；排除1型糖尿病、酮症酸中毒和感染等应激情况；无胰岛素类药物禁忌证。所有研究对象均为中国汉族个体，各组均排除心、肝、肾等脏器疾病和高血压及其他内分泌疾病。本研究方案获得本院伦理委员会批准，试验操作遵循了赫尔辛基宣言，所有受试者均签署了知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均住院接受胰岛素泵强化治疗，采用诺和锐（诺和诺德公司）持续皮下输注。全天初始胰岛素剂量＝（0.4～0.6）U×体质量，基础率和餐前大剂量各占50%，餐前剂量以早∶中∶晚（1∶1∶1）分配，根据个体化原则调整胰岛素剂量。血糖控制达标后（FBG＜7.0mmol／L，2h PBG＜10.0mmol／L）继续维持胰岛素泵治疗2周，治疗期间不加用降糖药物和降脂药物。

强化治疗结束后将血糖控制达标的受试者按1∶1的比例分为单纯基础胰岛素治疗组（G组）和口服降糖药物治疗组（OAD组）。在整个门诊随访期，所有受试者均坚持合理的糖尿病饮食和运动锻炼，并以清晨空腹血糖作为剂量调整参考指标（以FBG 4.4～7mmol／L为理想血糖控制目标）。G组给予基础胰岛素皮下注射（每天1次），基础胰岛素起始剂量为强化治疗期全天基础胰岛素剂量的80%；OAD组每天给予二甲双胍缓释片1 500mg，如FBG不达标可增加二甲双胍剂量至每天2 000mg，如仍不达标可加用格列美脲。对所有患者进行为期2年的随访，包括定期血糖监测、饮食及运动教育、根据血糖情况调整药物剂量等。

1.3 标本检测 测量各受试者身高、体质量、腰围、臀围，并计算体质量指数（body mass index，BMI）＝体质量（kg）／身高2（m2）和腰臀比（waist hip ratio，WHR）＝腰围／臀围。禁食8h以上采集空腹静脉血，测定HbA1c、FBG、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）以及血脂；口服75g无水葡萄糖后2h再次采集静脉血，测定糖负荷后2h血糖（2hpost-glucose load blood glucose，2hPBG）和 胰 岛 素 （2hpost-glucose load insulin，PINS）。血浆葡萄糖测定采用葡萄糖氧化酶法；血浆胰岛素测定采用放射免疫法（中国原子能科学研究院药盒）；HbA1c测定采用高效液相法（美国Bio-Rad药盒）；血脂测定采用酶法（四川迈克生物药盒）；体内脂肪百分比（body fat%）用TBF-410体脂分析仪测定。计算HOMA-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）＝ （FBG×FINS）／22.5；HOMA-胰 岛 素 分 泌 指 数（HOMA-IS）＝（20×FINS／FPG-3.5）。随访期主要疗效指标为HbA1c，次要疗效指标为受试者达到HbA1c7.0%的人数百分比。此外还观察了受试者的体质量、HOMA-IR、HOMAIS等的变化。

1.4 统计学处理 采用SPSS18.0软件对数据进行统计学处理，正态分布计量资料以±s表示，非正态分布数据以中位数表示，且进行统计分析前均经过自然对数转换。T2DM组治疗前后比较采用配对t检验，两组间计量资料比较采用独立样本t检验，多组间比较采用One-way ANOVA分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 胰岛素泵强化治疗前后所有受试者生化指标情况 本研究入组受试者72例，胰岛素泵治疗前所有受试者的平均HbA1c为（10.88±2.16）%，平均FBG为（13.19±2.61）mmol／L，平均2hPBG为（22.80±3.79）mmol／L。

所有受试者经胰岛素泵强化治疗后血糖均能达到控制目标。2周时FBG稳定在（5.62±1.27）mmol／L，餐后2h血糖稳定在（8.64±3.04）mmol／L（P＜0.05），与治疗前比较明显改善；平均 HbA1c也降至（9.92±1.75）%；胰岛素泵强化治疗后血脂谱明显改善，三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平明显降低（P＜0.05）；FINS、PINS和 HOMA-IS明显升高，HOMA-IR显著降低（P＜0.05）；治疗前后体内脂肪百分比、BMI及WHR无明显变化（表1）。

2.2 强化治疗后随访情况

2.2.1 胰岛素泵治疗后各组基线情况 胰岛素泵强化治疗期，将受试者分为两组，其中，G组男22例，女14例，平均年龄（51.07±8.38）岁，平均BMI（24.86±3.15）kg／m2；OAD组男20例，女 16例，平均年龄（49.71±8.45）岁，平均 BMI（26.03±2.96）kg／m2。两组间各基线指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 胰岛素泵强化治疗前、后临床生化指标比较（±s）

表1 胰岛素泵强化治疗前、后临床生化指标比较（±s）

＊：P＜0.05，与治疗前比较。

25.45±3.12 25.01±3.46 WHR 0.94±0.04 0.92±0.05 Body fat（%） 26.53±2.78 26.41±2.94 TG（mmol／L） 2.73±1.35 1.62±1.07＊TC（mmol／L） 5.50±1.32 4.08±1.92＊HDL（mmol／L） 1.25±0.21 1.27±0.25 LDL（mmol／L） 3.21±1.24 2.49±1.18＊HbA1c（%） 10.88±2.16 9.92±1.75 FBG（mmol／L） 13.19±2.61 5.62±1.27＊2hPBG（mmol／L） 22.80±3.79 8.64±3.04＊FINS（mU／L） 5.58（2.59～10.27） 8.39（4.20～24.07）＊PINS（mU／L） 16.06（4.39～41.16） 40.72（11.13～121.70）＊HOMA-IR 3.57（1.90～7.42） 2.07（0.94～4.61）＊HOMA-IS 17.10（3.99～38.85） 58.49（24.61～139.10）项目 治疗前 治疗后BMI（kg／m2）＊

表2 胰岛素泵强化治疗后受试者人口统计学和基线特征（±s）

表2 胰岛素泵强化治疗后受试者人口统计学和基线特征（±s）

合计n项目 G组 OAD组36 36 72年龄（岁） 51.07±8.38 49.71±8.45 50.38±9.98男∶女 14∶22 16∶20 30∶42体质量（kg） 66.61±8.96 68.07±8.81 67.35±8.82 BMI（kg／m2） 24.69±3.15 25.43±2.96 25.01±3.46 HbA1c（%） 9.85±2.52 9.98±2.41 9.92±1.75 FBG（mmol／L） 5.53±1.70 5.72±1.59 5.62±1.27 2hPBG（mmol／L）8.82±1.99 8.45±1.87 8.64±3.04

2.2.2 强化治疗后各组受试者血糖控制随访情况 第1年门诊随访，G组有1例退出观察，OAD组无受试者退出观察，完成1年随访共71例。其中，G组的平均 HbA1c为（6.13±0.47）%，HbA1c7%的人数百分比为91.4%；OAD组的平均HbA1c为（6.21±0.38）%，HbA1c7% 的人数百分比为91.7%。两组间平均HbA1c差异无统计学意义（P＞0.05）。

第2年门诊随访，G组又有1例退出观察，OAD组有1例退出观察，完成2年随访共69例，其中，G组的平均HbA1c为（6.91±0.57）%，HbA1c7%的人数百分比为76.5%；OAD组的平均 HbA1c为（6.43±0.62）%，HbA1c7%的人数百分比为85.7%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

2.3 强化治疗后各组胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能随访情况 胰岛素泵强化治疗改善了新诊断T2DM患者胰岛素敏感性及胰岛素β细胞功能，具体体现为HOMA-IR降低和HO-MA-IS升高。随访发现，与强化治疗后相比，两组受试者HOMA-IR和HOMA-IS均能获得长期改善（P＜0.05）。但2年随访与1年随访相比HOMA-IS呈现轻度下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 各组患者胰岛素敏感性及β细胞功能2年随访情况

2.4 强化治疗后各组受试者体质量随访情况 在胰岛素泵强化后的降糖治疗中，通过饮食和运动锻炼控制体质量是降糖方案的重要环节，这在超重或肥胖的新诊断T2DM患者中尤为重要。在2年的随访中，尽管G组受试者平均体质量有升高的趋势，但与治疗前相比差异无统计学意义（P＞0.05）；而OAD组患者平均体质量降低（P＜0.05）。

图1 各组患者2年血糖控制随访情况

3 讨 论

胰岛素泵强化治疗模拟胰岛素生理性分泌模式，不仅能迅速有效地降低血糖，解除高血糖对胰岛β细胞的毒性作用，改善高血糖诱导的胰岛素抵抗，还能使胰岛β细胞得到休息，促进其修复，逆转其早期功能性损伤［5-6］。翁建平等［7］报道新诊断的T2DM患者接受胰岛素强化治疗后，3个月缓解率72.6%，6个月缓解率67%，12个月缓解率47.1%，24个月缓解率42.3%，而47%的患者随访12个月以上仅需饮食控制。张波等［8］对病程小于5年的T2DM患者进行2周胰岛素泵强化治疗后随访发现，1年时缓解率57.4%，2年时缓解率64.9%，3年时缓解率60.0%。上述研究结果提示新诊断的T2DM患者接受胰岛素泵强化治疗血糖控制达标后，能获得长期血糖控制受益。与这些研究结果相一致，本研究纳入72例初诊时血糖水平较高的T2DM患者，经胰岛素泵强化治疗2周后，所有受试者不仅血糖控制达标，同时血脂紊乱、胰岛素抵抗及胰岛素敏感性均得到改善。但是对于新诊断的T2DM使用胰岛素强化治疗后，选择何种治疗方式才能使糖尿病患者的血糖长期控制达标及胰岛功能得到长期改善目前仍无定论。

本研究对72例初诊时血糖水平较高的T2DM患者给予胰岛素泵强化治疗2周，然后分为基础胰岛素组和口服药物组随访2年。结果1年随访发现，无论基础胰岛素治疗组，还是口服降糖药物治疗组，T2DM患者的HbA1c、胰岛素敏感性以及胰岛β细胞功能均能得到长期缓解，两组HbA1c达标人数百分比均达到90%以上。并且与短期强化治疗结束时相比，尽管T2DM患者的HOMA-IR无明显改变，但其HOAM-IS得到进一步改善。这提示T2DM患者胰岛β细胞功能的改善与糖尿病的长期缓解密切相关。2年随访发现，单纯基础胰岛素治疗组平均HbA1c较1年随访时升高，且高于同期口服药物组。这可能与随病程进展糖尿病患者胰岛素分泌功能尤其是一相胰岛素分泌功能逐渐发生缺陷，而单纯基础胰岛素治疗对餐后血糖控制不足有关。Monnier等［9］研究发现，在血糖控制较好的糖尿病患者中以餐后血糖对HbA1c的贡献为主，而空腹血糖对HbA1c的贡献随着糖尿病的恶化而增加。因此，作者认为为了到全面血糖控制达标，胰岛素强化治疗后选择单纯基础胰岛素治疗的患者如果餐后血糖控制不佳，有必要加用餐后血糖控制药物，如α-糖苷酶抑制剂、格列奈类等药物。

绝大多数T2DM患者伴随有超质量或肥胖，体质量与胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能密切相关；而体质量也是降糖治疗必须考虑的重要因素之一，体质量增加一方面影响血糖达标；另一方面同时会加重T2DM的大血管并发症的发生风险［10］。胰岛素强化治疗后续降糖治疗中生活方式干预、控制体质量是极其重要的环节，贯穿于糖尿病治疗的始终。在本研究中无论是基础胰岛素治疗组还是口服降糖药物治疗组，在良好的生活方式干预下，受试者的体质量均无明显增加，这也是确保糖尿病长期缓解的要素之一。

综上所述，本研究表明胰岛素泵强化治疗能有效控制血糖，快速纠正高糖毒性和脂毒性，改善新诊断的T2DM患者的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能。强化治疗后无论是采用口服降糖药物还是基础胰岛素治疗均能有效控制血糖达标，并能使经胰岛素泵强化治疗后得到改善的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能得以长期维持。生活方式干预、控制体质量、全面控制血糖、维持胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性对糖尿病长期缓解极为重要。

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