清热化湿中药联合高强度聚焦超声治疗晚期胰腺癌的临床分析＊

王 琨，高惠峰，孟志强，陈 震，林钧华，王 鹏，冯兰云，沈晔华，陈联誉，石卫东，刘鲁明

（复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科／复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032）

胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，其病死率几乎是100%。美国每年约有18 850男性和18 540女性因胰腺癌而死亡［1］。而中国胰腺癌病死率也从1991年的1.83%上升到2000年的2.26%［2］。外科手术切除是目前胰腺癌治愈的惟一方法，但是由于胰腺癌早期缺乏典型的症状，约80%的胰腺癌患者因远处转移或局部进展而失去了手术切除的机会［3］，其中，3／4的患者又因癌痛严重影响其生活质量及生存预后。

高强度聚焦超声（HIFU）技术是通过聚焦形成高能量的焦域，从而达到破坏靶区内组织的目的，HIFU的优点是无需采用侵入手段，即可用于治疗体内深部肿瘤［4-5］。中医药治疗胰腺癌因其能改善症状、延长患者生存时间而有其独到之处，作者遵循中医病机，认为胰腺癌是“湿、热、毒”诸邪互结所致［6］，在临床上采用清热化湿为主的中药联合HIFU的治疗模式，取得一定的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科收治的胰腺癌患者86例，男55例，女31例，年龄30～81岁，平均年龄56.2岁。肿瘤病灶位于胰头部30例，胰体尾56例，伴有肝转移53例。其中，69例患者曾接受以吉西他滨为主的化疗或介入治疗方案失败，包括15患者曾接受过胰腺病灶放射治疗进展的，其余17例患者均为不能耐受化疗或拒绝放射治疗和化疗。其中，根治术后复发4例（3例为胰头癌根治术后复发，1例为胰体尾癌根治术后复发），姑息术（胃-空肠吻合术或胆空肠吻合术）7例，因黄疸行内支架术9例，因梗阻行十二指肠支架术1例。TNM分期Ⅲ期22例，Ⅳ期64例。73例患者伴有糖类抗原199（CA199）增高，所有患者体力状况评分（KPS）≥60分。纳入研究标准：符合病理学胰腺癌诊断标准，胰腺肿瘤或转移灶穿刺／活检，组织学或细胞学检查为上皮来源的恶性肿瘤；CT或MRI证实有可测量的胰腺肿瘤病灶，不能手术切除；能耐受HIFU治疗，KPS≥60分；肝、肾功能基本正常。排除标准：有严重的活动性感染；有严重黄疸、大量腹腔积液或恶液质；妊娠及哺乳期妇女；不愿或无法服用中药；资料不全等影响疗效判定者。

1.2 仪器 JC型聚焦超声肿瘤治疗系统（重庆海扶技术有限公司提供，以下简称JC系统），它具有肿瘤病灶的实时超声定位监控、三维立体靶向扫描、靶区治疗体积计算及治疗剂量的反馈控制等功能。

1.3 方法

1.3.1 HIFU治疗参数及治疗方式 患者HIFU治疗前禁食及导泻，治疗区皮肤需备皮和脱脂脱气。治疗中采用镇静镇痛方式，HIFU使用的超声治疗头参数：频率0.85MHz；焦距135.0mm；直径20cm。有18例患者分别进行了2～3次HIFU治疗，其余68例仅接受1次HIFU治疗，有肝转移的53例患者中有8例同时进行了肝转移灶的HIFU消融治疗。

1.3.2 中药治疗 患者在HIFU治疗前后和随访期间均给予清热化湿为主的中药治疗，在蛇六谷15g、白花蛇舌草30g、半枝莲30g、绞股蓝15g、灵芝20g、豆蔻6g、薏苡仁20g为主的基本药方上随证加减。

1.4 观察指标与评价标准

1.4.1 观察指标 （1）肝功能、肾功能、电解质、血尿淀粉酶和心电图等。（2）主要器官的并发症，如：黄疸、上消化道出血及胃肠穿孔等。（3）观察患者HIFU治疗后1周的疼痛改善情况，按数字疼痛分级法（NRS），轻度疼痛16例（18.6%），中度疼痛48例（55.8%），重度疼痛22例（25.6%）。治疗后疼痛缓解评定标准：完全缓解（CR），治疗后疼痛完全缓解；部分缓解（PR），疼痛较治疗前明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活；轻度缓解（MR），疼痛较治疗前减轻，但仍感到明显疼痛，睡眠受干扰；无效（NR），与治疗前比较无减轻。CR加PR为疼痛缓解有效率。

1.4.2 疗效评价 在HIFU治疗结束后1个月用CT／MRI评价近期疗效，采用世界卫生组织实体瘤疗效评价标准评定［8］，同时对HIFU辐照治疗的病灶进行单独评价（排除非靶病灶的影响）。远期疗效观察患者生存时间，生存时间从治疗之日算起，死亡日或末次随访日为止。

2 结 果

2.1 治疗相关不良反应 所有治疗中及治疗后患者生命体征稳定，无明显不良反应。随访肝功能、肾功能、电解质水平HIFU治疗前后均无明显变化。9例患者术后出现血淀粉酶的增高，其中，5例伴有尿淀粉酶的异常，分别于3～7d内恢复正常水平。HIFU术后有5例患者出现胃肠功能紊乱，表现为腹胀、食欲不振、少量呕吐，1周左右均恢复正常。所有病例均未出现病灶破裂或出血、消化道出血、皮肤烧伤等严重并发症。

2.2 治疗后疼痛缓解情况 完全缓解25例（29.1%），部分缓解36例（41.9%），缓解有效率为70.9%（61／86），见表1。

表1 治疗后疼痛缓解情况［n（%）］

2.3 CA199与CA242治疗前后的变化 86例患者中有73例治疗前CA199异常升高（＞37U／mL）的患者，治疗后下降12例，上升26例，未发现变化的有35例（治疗前后均大于2 111U／mL）。48例患者有治疗前后CA242数据，其中，36例治疗前CA242异常升高（＞20U／mL）的患者，治疗后下降15例，上升21例，12例治疗前CA242正常的患者，治疗后有1例升高，为33.8U／mL。

2.4 近期疗效 完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）7例（8.1%），稳定（SD）48例（55.8%），进展（PD）31例（36.0%），其中，胰腺病灶进展14例，肝内病灶进展13例，癌性腹腔积液3例，脑转移1例。

图1 HIFU治疗中超声变化及CT对照

通过比较治疗前后1个月的影像学表现发现，CT或MRI提示了辐照靶区的凝固性坏死表现，病灶在CT／MRI增强影像上主要表现为肿瘤内血供减少或消失，少部分病灶明显缩小，术后CT／MRI病灶变化范围与术中监控超声所见灰度改变基本一致（图1）。其评价结果如下：完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）8例（9.3%），稳定（SD）64例（74.4%），进展（PD）14例（16.3%）。

2.5 随访结果与远期疗效 所有病例仅1例（1.2%）失访，平均随访时间7.9个月（2.0～27.0个月）。全组患者总的中位生存时间6个月，半年和1年生存率分别是52.0%、11.4%。

3 讨 论

疼痛是胰腺癌患者的常见也是重要的症状，腰背部疼痛常提示胰腺癌胰周神经已遭侵犯，是肿瘤局部进展的重要特征［7］。1项对1 107例晚期胰腺癌姑息性治疗的研究发现，其中，44%的患者有重度的疼痛症状［8］，同样对139例局部进展期胰腺癌患者的回归分析亦显示腰背部疼痛是一项重要的预后因素，确认了疼痛与胰腺癌的预后密切相关［9］。HIFU作为非侵入性治疗仍给胰腺癌的治疗带来了希望，控制胰腺肿瘤引起的疼痛以及进行部分肿瘤的灭活、在短期内控制局部病灶进展是胰腺癌HIFU治疗的主要目的。本组病例显示HIFU对胰腺癌疼痛缓解的有效率为70.9%，疼痛消失率为29.1%，表明了HIFU治疗有较好的止痛作用。此外，HIFU治疗对胰腺癌病灶的局部消融能很好地破坏肿瘤组织，本组病例经HIFU辐照后，83.7%的患者瘤灶处于稳定状态或缩小，影像学上显示了瘤灶内的坏死及血供减少。热消融治疗能引起肿瘤组织凝固性坏死，短期内肿瘤体积一般不会明显缩小，因此，病灶血供的减少和病灶体积不增大是影像学上评价HIFU治疗有效的主要表现，这也表明体外HIFU可以有效热损毁胰腺肿瘤［10］。

胰腺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，5年生存率不到5%，而以吉西他滨为主的化疗虽为晚期胰腺癌的标准治疗方案，但其中位生存期仅约5～6个月，1年生存率约为18%～23%，且治疗的不良反应较大［11］。对于标准治疗失败的患者如果体质较好可以选择二线化疗方案，Yoo等［12］报道一线化疗失败的61例胰腺癌晚期患者分别接受修改的FOLFIRI或FOLFOX方案化疗，患者半年生存率分别为27%和30%，而中位生存期仅分别为3.9和3.5个月。本研究采用清热化湿中药联合HIFU治疗，患者的中位生存时间达到6个月，半年和1年生存率分别是52.0%、11.4%；且本组患者多为吉西他滨化疗失败的或不能耐受化疗的患者，其结果要优于以上报道且不良反应较少，这提示清热化湿中药联合HIFU的治疗方案对于晚期胰腺癌，尤其是化疗失败的患者的可能提供了一种较好的综合治疗方法，对延长晚期胰腺癌患者的生存期有一定的优越性。

胰腺癌的病因，古代中医典籍多认为气机不畅、脾湿困郁是本病的主要病因；从刘完素的“积湿成热”，“六气、五志皆能化火”观点可归于火热病证，治以“宣散怫热郁结”，药用苦辛寒法。范忠泽等［13］对近20年来发表在各类杂志的关于中医药治疗胰腺癌的文献进行了回顾性分析，认为其中关于胰腺癌证型的阐述集中在湿热证，治疗上清热利湿解毒、活血化淤类、软坚散结（69.4%）占了主导地位，说明湿热和淤积是胰腺癌最主要的病因与病机，临床治疗胰腺癌当以清热、化湿、解毒为主要原则。因此，本研究采用清热化湿为主的中药随证加减联合HIFU治疗。中医中药治疗因其独特的较低不良反应、作用缓和、调理整体等优势，在晚期患者中应用广泛。而HIFU作为一种局部的物理热消融治疗方式，其在晚期胰腺癌的治疗中起到了局部控制肿瘤生长，降低肿瘤负荷，同时减轻患者疼痛症状的作用。对HIFU治疗胰腺癌后的证候演变规律研究显示，HIFU治疗后气滞、湿热等实证明显减少，从中医角度看HIFU的作用可能与中药之祛邪作用相仿［14］。HIFU的无创治疗特点与中医药治疗相结合，尤其对体质较差的患者，二者联合治疗更有优势，有助于改善患者的症状，延长生存时间。因此，作者认为，清热化湿中药联合HIFU治疗对晚期胰腺癌具有一定的临床应用价值，显示中西医结合疗法在晚期胰腺癌治疗中的应用前景，值得进行更深入的基础与临床研究。

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