脑出血的损伤机制及治疗方向

李 博，王苑宇（综述），焦保华*（审校）

（1.河北省景县人民医院外三科，河北景县 053500；2.河北医科大学第二医院神经外科，河北石家庄 050000）

脑出血的损伤机制及治疗方向

李 博1，王苑宇2（综述），焦保华2*（审校）

（1.河北省景县人民医院外三科，河北景县 053500；2.河北医科大学第二医院神经外科，河北石家庄 050000）

脑出血；治疗；综述文献

脑出血是一种高致死率的卒中类疾病，通常会有严重的神经功能缺失后遗症。全球每年约新发200万脑出血患者［1］，在北美、欧洲以及澳洲，脑出血占所有卒中的10％～15％；在亚洲则达到了20％～30％。虽然整体人群的卒中发病率一直呈降低趋势，但是其中的脑出血发病率从1980—2008年来却没有明显变化［2］。在过去的20年里，多项动物实验和临床试验揭示了脑出血导致的神经系统损伤的可能机制。本文将对以往和目前有关脑出血的损伤机制和治疗方法进行综述，并讨论一些尚未用于临床的治疗指南可行性。

1 脑出血的自然病程

高血压是最常见的自发性脑出血病因（约占65％），其他病因包括脑血管淀粉样变、颅内肿瘤、动脉瘤、动静脉畸形、动静脉瘘等；部分脑出血也可表现为无明显临床症状。研究［3］显示在健康成人中，约5％成人可能出现过这种“沉默型”的脑出血，在老年人群中可达到11.1％～23.5％。在美国，估计每年约新发200万无症状脑出血患者，而这种无症状脑出血是否会在远期对患者的神经功能产生一定损害，目前尚无研究定论。无症状脑出血可能会影响大脑认知功能，并可能与血管性痴呆以及阿尔茨海默病的发病有关［4-5］。

大量脑出血（＞100mL）患者预后很差，一般的出血量患者大都能度过出血时首发的超急性早期病程，但血肿形成后的二次损伤常可导致患者死亡。20％～40％的患者血肿量会在发病1d后增多，这种情况通常预示着预后会向更差一步的方向发展［6］。血肿周围的脑组织水肿会在出血后开始出现并迅速发展，通常在第2周时达到高峰，而血肿吸收要在水肿高峰期过后才能较为明显地观察到，并遗留脑软化灶。

脑出血的部位对于预后判断和后续治疗来说异常关键。脑桥出血的致死率最高，较浅表脑组织出血的手术效果较好；脑出血也可进入脑室系统，约占40％，并且预后较单纯脑组织出血差［7］。另外，约8％患者可出现癫痫发作，其中90％癫痫发生在发病后前3d之内，但对于此类癫痫的机制和临床预后，目前说法不一［6］。

2 动物模型

动物模型是脑出血临床前期试验最常采用的手段之一，目前研究脑出血的动物模型主要采取直接注射血液或胶原酶至鼠和其他大型实验动物（如猪）脑组织的方法［8］。注射血液可直接模拟脑组织内血肿的情况，但无法模拟出因出血而中断的该处血管；而注射胶原酶虽然能破坏血管，但也会产生一些与脑出血致病无关的效果，而且会破坏周围的侧支毛细血管循环，因此对于动物模型的制作应该在充分掌握相关细节并小心谨慎操作的情况下进行［8］。而其他使用较少但可信度较高的动物模型包括易患自发性出血性卒中的高血压实验鼠和Heistad的高血压大鼠模型，对实验条件要求高，容易受到客观条件的限制［9］。

3 初次脑损伤

脑出血的初次清除血肿方面的临床试验较多。截至目前，开颅手术并未显示出绝对的优势［10］，这可能与手术造成的损伤等不利因素有关。目前有研究［7］探讨如何将手术的不良作用降至最低，其主要次损伤是指因血肿的物理性占位导致脑组织细胞和间质结构被破坏。血肿的占位可进而导致颅内压升高，其他远隔区域脑组织受压并可影响血液循环，最终导致脑疝形成。因初次损伤的出血量是不可控因素，所以在治疗上应着重减轻初次损伤之后导致的继发性损伤。

3.1 血肿的清除：因脑出血的致病原因主要是血肿占位造成，所以现在研究的是距皮层＜1cm血肿的治疗。虽然尚无完整的临床试验证实，但目前普遍认为血肿的部位对预后来说很重要，手术减压也被认为是保证患者生存的重要手段［1，4］。

在有关血肿清除方面进行的动物实验不多，因为在鼠中清除血肿的操作很困难，所以实验大都选择在猪身上完成。研究［1］发现越早清除血肿预后越好，但是在临床中过早的清除血肿时，仍在持续出血，术后再出血的几率较大。

3.2 血肿增大：约20％患者都在发病后1d内出现血肿增大的情况，如何缓解血肿增大以及接下来造成的二次损伤，是治疗的主要方向之一。研究［11］发现Ⅶa因子可阻止早期血肿增大现象，但对最终的患者预后却没有显著改善，并且应用后有可能出现血栓栓塞综合征的风险增大。因此，在今后的研究中，应主要关注在什么样的患者可以使用Ⅶa因子，以及Ⅶa因子在服用抗凝药或抗血小板药的脑出血患者中的应用。

另一种防止血肿增大的实验方法是降低血压，虽然这种方式对远期预后效果不甚明朗，但确实可在一定程度上阻止血肿扩大［12］。有研究［13］发现注射胶原酶出血后的各组大鼠中，自发性高血压组和正常血压组的出血量差异无统计学意义；但高血压组出血后继发脑损伤率高于正常组，预示着高血压对脑出血后的影响可能并不是在血肿量而是在脑损伤方面。另一方面，脑出血后血压的急剧变化必然会对血肿增加有着重要的影响，所以保持血压的稳定一直也是临床工作中的要点。

3.3 脑梗死：在脑出血周围出现的局限性脑梗死目前仍有很多研究待定之处。大量脑出血时颅内压增高，脑组织局部移位，脑血流量也会减低。如果破裂出血的血管没有侧支循环，则该处组织的血供则会受阻。但在实际情况中血肿周围的血流往往受到复杂的能量代谢和水肿影响。

4 继发脑损伤

继发性脑损伤是指出血初次损伤（占位和物理损伤等）后造成的一系列链式损伤反应，其主要机制为血肿的生理效应（如导致周围炎性反应）、血液成分释放（血红蛋白和铁离子）等。与缺血性卒中的继发脑损伤相比，在脑出血的这一方面研究较少。

4.1 凝血酶：脑出血后，机体的第一反应就是通过凝血机制来阻止出血，凝血酶的作用在这一环节中处于重要地位。然而，凝血酶也参与出血后造成的各种损伤过程。直接在脑组织中注入大量凝血酶会导致炎性细胞浸润和间质细胞增殖，造成脑组织水肿、瘢痕组织以及癫痫发作。目前最新研究［14］已经证实，凝血酶可影响包括内皮细胞（凝血酶能导致血脑屏障受损和脑水肿）、神经元、星形细胞（体外实验凝血酶能杀死星形细胞）、小胶质细胞（其通过凝血酶激活）在内的多种类型细胞的正常生理活动。

研究［15］显示凝血酶阻滞剂可减少出血后的损伤，并且经阿戈托班治疗后，血肿周围的水肿明显减少（阿戈托班是在出血后24h方才开始给药，以防止再出血风险）。

4.2 炎症：在脑出血之后，随即小胶质细胞就开始释放各种相关炎性介质产生炎症反应。炎性反应不但参与了脑出血后的损伤，而且在脑组织恢复中有着各种作用。目前关于脑出血中炎症作用的具体机制和效果还不甚明确，是相关科研的重点方向。

动物实验观察小胶质细胞在脑出血后（约1h）即被激活，3～7d时达到高峰，持续3～4周；使用tuftsin或米诺环素（minocycline）抑制小胶质细胞可获得良好效果。同脑梗死类似，脑出血后小胶质细胞的作用既有对病情有利（如分解吸收血肿）的一面，也有不利的一面（早期炎症反应加重水肿和细胞损伤）；具体作用随发病时间而变化［16］。

脑出血后最早进入神经系统的白细胞是中性粒细胞，其可导致氧化、增强炎症反应并破坏血脑屏障［16］。单核细胞同样会进入脑组织；淋巴细胞上的Toll样受体4可能对于这些血液中的炎性细胞在脑组织中的浸润有关［17］。原位神经系统肥大细胞和浸润淋巴细胞在脑出血的炎症反应中的作用了解相对较少，但这两类细胞均与出血后脑组织损伤有关，二者的作用应当在今后的研究方向中得到更多的重视。在人类和动物脑出血后，都可观察到各种炎性介质水平的上调，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β趋化因子、黏附分子、基质金属蛋白酶9和3等［18］，相关研究已经证明了这些炎症介质水平与动物脑出血后的脑损伤及预后直接相关。另外，在脑出血后血脑屏障也被破坏，这可能与白细胞介导的炎性反应和各种炎症介质的作用有关。血脑屏障开放后，除了会进一步促进炎症进展外，也会加重组织水肿的性质。

4.3 补体：补体系统在免疫反应中发挥着重要作用，主要作用包括溶解杀伤细胞和协同介导免疫反应，目前研究已经证实补体系统也在脑出血后被激活［19］。正常情况下，由血浆蛋白成分构成的补体系统被血脑屏障排除在外，但在出血后可随血肿或破坏的血脑屏障进入脑组织。在脑出血后补体系统激活，膜攻击复合物形成（C5b-9），其不但可通过裂解红细胞、释放血红蛋白和铁元素而造成血肿周围脑组织受损，也能对血肿周围的神经元、神经胶质细胞和血管造成直接损伤。补体激活的瀑布链式反应能生成大量的C3a和C5a，这两者为白细胞的趋化因子，并且激活小胶质细胞和原位肥大细胞，进而增强炎性反应［19］。虽然通过耗竭补体、使用拮抗剂或基因敲除的方式抑制补体可观察到出血引起脑损伤的程度减轻；但有关C5的作用却还存在争议，因为C5缺乏的小鼠往往会出现更严重的脑损伤［19］。虽然补体系统可在早期增加脑组织的损伤，但是其对神经系统的远期修复可能不无裨益。

4.4 血红蛋白、铁和自由基：脑出血后红细胞破裂释放的血红蛋白和铁是导致脑组织损伤的重要因素，在鼠类实验动物的大脑中注射裂解的红细胞可直接造成损伤［18］。在鼠和猪实验中也发现，使用让铁钝化的螯合剂能减轻脑组织损伤，但是对于胶原酶动物模型来说，这种保护作用却几乎观察不到［20］。另外，动物实验［10］表明使用血红素加氧酶抑制剂（能阻止铁从血红蛋白中分离）或敲除血红素加氧酶1基因，均能减轻相关的脑组织损伤。

红细胞裂解释放的铁元素导致组织损伤的其中一种机制为释放自由基，自由基的损伤作用自脑出血后即开始显现，使用自由基清除剂可减少这种损伤；除铁元素外，自由基还有其他多种释放途径。虽然血红蛋白是红细胞的主要构成，但却并不是惟一成分。在鼠类大脑中注入红细胞的另一只主要成分——碳酸酐酶1也可能会导致脑组织损伤［8］。

4.5 癫痫：脑出血后约有8％和30％分别表现为临床癫痫及亚临床癫痫［6］，其具体机制不明，但动物实验［9］中极少出现脑出血后癫痫发作。癫痫可能与出血后谷氨酸大量释放、GABA水平下调、钾通道关闭等有关。另外，颅内注入凝血酶可诱导实验鼠出现癫痫，但尚无临床研究表明人类颅内凝血酶水平与癫痫二者之间的关系。有关脑出血后继发癫痫的远期预后尚无定论。

4.6 其他药物和治疗手段：在进行临床相关试验［13］过程中，也发现了多种作用复杂的药物及相关因素，其中可能会对脑出血损伤产生保护作用。米诺环素可在螯合铁剂的同时抑制小胶质细胞活性；吡格列酮可作用于血肿并增强防御系统；促红细胞生成素、白蛋白和他汀类药物可减轻因出血造成的脑组织损伤，其中吡格列酮和白蛋白治疗脑出血已开展临床试验［10］。

5 神经系统恢复

在患者度过了脑出血的前期阶段后，血肿逐渐开始分解吸收，患者的神经功能也在一定程度上不完全恢复。与脑出血后神经系统恢复相关的各种研究已经开展很多，小胶质细胞和巨噬细胞可清除从血管中破裂溢出的红细胞，减轻其因破裂释放各种成分而造成的损伤。研究［21］发现使用过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂罗格列酮和吡格列酮可增强这种吞噬作用，动物实验证实其具有加快血肿清除和恢复更多神经功能的效果；运用各种神经修复方式来尽可能恢复神经功能的实验研究也广泛开展，在脑出血鼠模型［8］中，强制奔跑对总体预后无影响，但可提高神经功能预后和减少损伤灶区域。这可能与提高树突结构的复杂程度有关［22］。

同缺血性卒中的研究类似，神经干细胞具有提高脑出血后神经功能恢复的作用。研究［23］发现，鼠类静脉注射骨髓细胞可定向迁移至出血部位并提高神经功能预后，但细胞存活率是严格限制外源性干细胞应用的一个重要因素。

6 研究展望

过去的20年里有关脑出血研究显著增多，其揭示了脑出血后各种可能的损伤机制和潜在的治疗方向，然而却没有取得任何有肯定价值的治疗手段。脑出血的损伤与缺血性卒中不尽相同，这些差异可为设计临床试验提供方向。在过去，一个药物被应用于患者之前，很少有前期临床试验的数据报道（如地塞米松、甘露醇、加维斯替奈等），而事实上只有通过动物实验才能更好地排除一些无明显作用甚至有害的药物，临床前期的动物模型实验能为接下来的临床试验提供详细完备的信息。

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（本文编辑：赵丽洁）

R743.34

A

1007-3205（2013）11-1481-04

2012-11-02；

2012-12-11

李博（1978-），男，河北景县人，河北省景县人民医院主治医师，医学学士，从事神经外科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：wyypass@126.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.11.048