补钙与心血管疾病关系的研究进展

彭晋湘 王 婷

骨质疏松症和心血管疾病是影响健康的重要因素。补充钙和维生素D 一直被认为是一种比较经济的防治年龄相关性骨丢失和骨质疏松性骨折的方法。然而，最近的一项关于钙剂对心血管疾病风险影响的荟萃分析使得日常补钙的必要性受到质疑。本文就补钙与心血管疾病之间的关系作一综述。

钙作为人体内含量最高的一种矿物质，主要用于骨骼的构成(占人体总钙量的99%以上)，体液和细胞中的钙则相对较少。然而，这极少量的钙(大都以离子形式存在)对细胞功能的调节起着极其重要的作用，特别是在兴奋型(应激性，指心肌、骨骼肌、平滑肌、脑、神经节等)和分泌型(非应激性，指分泌腺体及肝、血小板等)细胞中，钙的调节作用尤引人注目［1～7］。它广泛参与细胞的分裂、增殖、收缩、运动、凝集、分泌、兴奋等活动，其机理在于钙在细胞内外的独特分布。钙与许多疾病的发生有密切关系。钙是目前活跃于心血管疾病中的重点课题。

自1979 年有研究报道长期高钙膳食能够延缓自发性高血压大鼠(SHR)的发生以来，钙与高血压的关系引起了人们越来越多的重视。通过对钙深入广泛的研究，发现钙与心血管疾病如动脉粥样硬化［8，9］、冠心病［2］、心绞痛［3］、高血压［4，5］、心肌病等之间有密切关系。以往的流行病学调查资料表明:长期缺钙会导致血压升高，这主要认为钙离子可以调节细胞活动，是细胞的信号分子。血液中的钙离子浓度发生变化可能影响许多细胞的功能，包括对血管阻力形成有重要作用的血管平滑肌细胞的收缩功能。由于缺钙，体内细胞内、外的钙离子平衡可能发生变化，引起全身阻力血管的平滑肌细胞收缩增强，加大血管阻力。另外，血液钙离子的变化还可能对动脉硬化的形成有促进作用。这些因素都可能与高血压的发生有关［4，5］。以往的临床研究表明:补钙可抑制脂肪吸收，增加高密度脂蛋白与低密度脂蛋白比值，从而降低血压，减轻体重的作用。因此长期以来，医学界一直提倡中老年人多吃含钙丰富的食物可以预防动脉硬化，并且，在服用降压药的同时配合补钙，以便能更好地使过高的血压下降到正常。所以，对于缺钙的人而言，长期大量地补充钙质，使血钙保持正常水平，维持平滑肌细胞内外钙代谢的平衡，避免血管平滑肌的痉挛，从而达到有效预防血管硬化、降低血压的目的。目前美国一半以上中老年妇女服用钙补充剂。

然而近2 年国际上一些研究发现，大量补钙后，血钙浓度骤变，会加速动脉中沉积物的形成，使血管硬化，成为冠心病的病因。美国每年有20 万例致命性心脏病发作，主要是由于心脏缺血，造成钙离子大量涌入心肌细胞内，发生钙沉积而猝死。有研究发现［10］老年女性补钙可能增加心血管疾病的发病率。研究中，1471 名健康的绝经后妇女，平均年龄74 岁。其中732 名每日补钙1g，739 例服用安慰剂。研究共持续了5年。结果显示，补钙组和对照组的心梗发生次数分别为45 次和19 次;总体心血管事件(心梗、中风和猝死)的发生次数分别为101 次和54 次，差异是非常显著的。一项纳入了9 项试验共计28，000 例受试者的荟萃分析表明，使用钙补充剂可能弊大于利。即使剂量只有500mg，钙补充剂也会导致持续数小时的“临界高钙血症”，这会使心肌梗死(MI)或卒中的发病风险增加［11］

美国国家癌症研究所的学者分析了参与一项大型研究的近39 万名50～71 岁中老年人的数据，其中51%的男性和70%的女性服用钙补充剂。研究起始于1995 年，对他们的随访平均持续12 年。研究结果是，与不服用钙补充剂的人相比，服用1000mg/d 以上钙补充剂的男性死于心血管疾病的风险高20%。对于女性以及通过膳食摄入钙的人而言，类似关联不存在。而瑞典的一项研究显示，女性大量补钙，与全因和心血管疾病死亡率增高相关，但与卒中死亡率增加无关［12］。研究者于1987～1990 年间建立队列，对61433 例女性中位随访19 年，分别于基线和1997 年进行饮食情况问卷调查，并估计钙摄入量。以入组至发生全因、心血管疾病、缺血性心脏病及卒中死亡时间为主要终点。结果，与每日摄入600～1000mg 钙者相比，每日钙摄入＞1400mg 与较高的全因(HR=1.40)、心血管疾病(HR=1.49)和缺血性心脏病(HR=2.14)死亡率相关，但与卒中死亡率无关(HR=0.73)。服用钙片(500mg 钙/片)与全因和特定原因死亡无关，但若同时每日饮食钙摄入＞1400mg，则全因死亡率增加(HR=2.57)。

在一项健康调查中，Reid 等［13］对974 例参与者的血清离子钙和不同的心血管疾病危险因素均予以测量和随访。参试者均为缺血性心脏病和广义的心血管疾病患者，将血清离子钙在最高1/5 水平的参与者与较低的4/5 参与者相比较。研究结果显示，在单变量分析中，血清离子钙在最高1/5 水平的参与者缺血性心脏病和心血管疾病的危险增加。这种增加的危险性在一项包含性别和心血管混杂因素的Cox 比例风险分析中不复存在，在一项男性和缺血性心脏病独立相关分析的结果仍然没有统计学意义。研究认为，对于男女总体而言，血清离子钙在高1/5 水平并不是缺血性心脏病和心血管疾病的发展中一个危险因素，但是血清离子钙在高1/5 水平的男性与低4/5 者男性相比，观察到缺血性心脏病的危险性似乎有增高的趋势。Reid 等在之前已经发表的荟萃分析的基础上加入WHI 亚组分析的结果“进一步确认了这种趋势，使差异变得更加显著。”增加了WHI 亚组的数据之后，结果显示服用了钙补充剂的受试者出现MI 的相对风险增加了24%，卒中的相对风险增加了15%，MI 或卒中的相对风险增加了16%。此分析总共纳入了6、7 项规模非常大的试验，它们所反映的MI 结果非常一致，不存在明显的异质性。从风险效益分析来看，钙补充剂导致MI 风险增加的证据强于钙补充剂预防骨折的证据。单独补充钙剂改善骨矿物质密度，但未有效降低骨折风险，并可能增加心血管事件风险［14］。这可能导致轻度心血管疾病风险患者发生严重疾病，并增加此类人群疾病负担，故补钙对骨质疏松症的治疗作用须重新评估。医生在治疗骨质疏松症时应谨慎选择用药。

补钙或许是人们最一致的营养共识。机体组织会通过自身调节机制使细胞内、外的Ca2浓度保持动态平衡。饮食含钙量过高或过低可能会引起血清钙或促钙素水平改变［15］，富钙饮食可能降低促钙素水平，从而抑制1-羟化酶，使维生素D代谢产物激活，增加血清成纤维细胞生长因子23，后者与心血管事件和全因性死亡率危险增加有关［15，16］。成纤维细胞生长因子可导致肾素-血管紧张素-醛固醇系统过度激活，使血压升高，它还使促炎症细胞分裂，促使颈动脉内膜增厚，并降低血管内皮细胞功能，增加血管肌层、心肌厚度，高钙水平还可通过增加血清甘油三酯水平引起高凝状态增加心血管死亡危险［17］。

荟萃分析显示钙与维生素D 常被用于治疗骨质疏松。补充维生素D 可能降低骨折风险，有心血管保护作用，并降低单独补钙治疗导致的额外死亡风险，但目前尚无该方面的结论性资料。成人通过适当饮食，可增加钙摄入量。因此妇女及老年人需要注意安全有效的补钙方式，应是在日常饮食中增加钙摄入。膳食是钙的最佳来源，要是能从食物中摄入充足的钙，就无需另外补钙。这里建议每天喝牛奶，吃奶制品、黄豆等，对那些对乳制品不能很好耐受的人们，西兰花、卷心菜及甘蓝菜、矿泉水及橘子汁等富含钙，可供选择。此外，运动也是增强骨密度的好方法。对于伴有多种危险因素、家族史及心脏病风险患者，临床医生不应使用补钙治疗。作者建议:每日大剂量补钙者应限制补钙剂量，直至其导致的相关风险得以解决。

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