帕金森病的免疫治疗研究新进展

尤 玥 李子建

帕金森病是一种常见的神经内科疾病，其临床表现以静止性震颤、僵直和姿势反射障碍等运动症状为主要特征，并可伴有言语错乱、智能减退和行为情绪异常等非运动症状及其他合并症。中脑黑质致密部大量多巴胺(DA)能神经元选择性死亡和残存神经元内Lewy 小体的聚集是PD 的两大特征性病理标志，也是临床症状的根源所在。

PD 的发病机制复杂，尚不能完全阐明，因此还没有从根本上阻止其病情发展的方法，目前治疗多以药物治疗为主，以对症治疗的手段改善其症状并试图减缓其病情进展。除此之外，近年来研究表明PD 在免疫治疗和其他治疗方面显现出良好前景。探索更加有效防治PD 的策略刻不容缓。现以帕金森病的免疫治疗为主做以综述，希望对帕金森病的临床治疗有所帮助。

1.传统药物治疗

纹状体中胆碱能中间神经元的兴奋性和抑制性多巴胺输入失衡是帕金森病产生的主要原因，通过施加药物来增加多巴胺输入或减少胆碱能作用的方法在临床中得以普遍应用。L-多巴胺即为广泛应用的药物之一，其前体可穿过血脑屏障弥补DA 的消耗，并在DA 能神经元中进行转化生成，但对神经元继续退变起不到阻止作用，且有可能促进神经元凋亡，长期使用易大大降低其效能。除通过外源引入增加脑内DA 水平外，还可通过DA 受体激动剂模拟内源性神经递质直接刺激受体，MAO-B 抑制剂和COMT 抑制剂阻断DA 代谢增加DA水平，抗胆碱药和金刚烷胺等也广泛用于临床治疗。但对症治疗始终不能阻断病情发展，更多更有效的方法需要被不断探索，从而真正满足PD 患者需求。

2.免疫治疗

黒质区出现异常聚集的路易小体(Lewy body)是PD 的主要病理特点，其主要构成成分是α-突触核蛋白(α-syn)，也是目前普遍认为的PD 发病机制核心所在。α-syn 的聚集具有神经毒作用，同时对突触功能及信号的传递也具有一定影响，在PD 发生和发展过程中都起到重要作用［1，2］。实验研究表明α-syn 的错误折叠及其毒性与PD 发生发展密切相关，PD患者的α-syn 突变破坏其α 结构形成β 折叠，从而聚集并产生了具有神经毒性的寡聚体，最终导致神经元变性［3］。此外，还有实验研究发现了α-syn 基因的致病单核苷酸突变(A30 P，A53 T，E46 K)，对进一步研究PD 致病机制具有重要意义［4，5］。

生物制剂是常见的免疫疗法之一。Benner 等［6］首先针对T 淋巴细胞展开研究，进行了DA 能神经元免疫保护性疫苗的研制。Kurkowska-Jastrzebska 等［7］通过实验验证了具有T细胞依赖性共聚物(Cop-1)的免疫保护作用，能缓解1-甲基-4-苯基-1，2，3，6 四氢吡啶(MPTP)对纹状体中DA 能神经纤维及黑质细胞的损害作用。

Wang 等［8］开展于1992 年的针对蛋白质的核酸疫苗是基因免疫治疗的先驱，将编码某种抗原蛋白的外源基因通过基因重组技术导入动物体内，使宿主细胞转录并合成抗原蛋白，诱导宿主产生相应的一系列特异性免疫应答，从而预防和治疗疾病。核酸疫苗应用广泛、安全性好、纯化方便且成本低，但其安全性还有待进一步研究。与此同时，佐剂的兴起也为PD 免疫治疗开辟出一条新途径，构建优化核酸疫苗有望成为预防和治疗PD 的有力手段。

3.其他治疗方法及新观点

3.1 外科治疗 应用外科手术方法，摧毁苍白球内侧部或丘脑下核，有助于恢复兴奋性和抑制性输出平衡。或在皮下置入电极，以施加高频电流刺激的方式暂时干扰点击所在部位神经环路的联系。临床上还采用包埋的方式，在基底核或附近植入分泌DA 的组织，形成一个微泵，但长期效果却不令人满意。

3.2 基因治疗 最近有实验表明，PD 的基因疗法取得了很大成功。美国Cornell 大学的科学家们［9］将携有谷氨酸脱羧酶(GAD 是合成DA 的前体酶)的基因片段以腺病毒(AAV)作载体注入PD 患者的丘脑下核，使基因整合到患病脑区的神经元中，催化被感染细胞生成较多的DA。基因疗法虽然为PD 治疗提供了新方向，但和药物治疗一样不能阻止黑质神经元的凋亡，因此仍无法从根本上解决问题。干细胞移植的开展为脑退行性病变的治疗提供了希望。实验表明，将体外培养的胚胎黑质组织移植到脑黑质中，不但能存活，且可与宿主基底神经节建立正常的联系。

3.3 中医治疗 实验证明中药有抗氧化应激、保护DA能神经元和抗凋亡等作用，通过整体辨证论治，对PD 治疗增效减毒，延缓病程，改善患者生活质量。尤其对PD 非运动症状、睡眠障碍和自主神经功能障碍等方面有较突出的改善。但目前的中医治疗还存在较多问题，无标准的中医辨证分型，缺少多中心、大样本的临床研究，病机复杂不明确都为本病中医治疗带来困难。但中医药有其核心病理机制，通过总结和筛选深入研究可进行新药研发，不失为今后研究的方向之一。

4.小结

随着人们对PD 病因学和发病机制认识的深入，营养补充、饮食控制以及多种药物联用的非手术治疗方法逐渐被普及，大大降低了左旋多巴等辅助用药所导致的运动并发症的发生。临床也逐渐趋向于个体化治疗，结合病情特点、患者年龄职业以及经济承受能力等调整用药、反复评估。同时，免疫学研究水平的提高使更多学者开始关注PD 与免疫学之间的联系。PD 发病机制的复杂性使其治疗方法的研究受到一定限制。虽然目前可以通过药物、手术、疫苗等多种方法缓解症状，但仍无法完全根除PD，因此对PD 免疫治疗的更深入研究具有及其重要的意义，有望为PD 根治带来福音。

1 Zhu Y，Duan C，Lv L，et al.α-Synuclein overexpression impairs mitochondrial function by associating with adenylate translocator［J］.Int J Biochem Cell Biol，2011，43(5):732 -741.

2 Chinta SJ，Mallajosyula JK，Rane A，et al.Mitochondrial alpha-synuclein accumulation impairs complex I function in dopaminergic neurons and results in increased mitophagy in vivo［J］.Neurosci Lett，2010，486(3):235 -239.

3 Uversky VN.Alpha-synuclein misfolding and neurodegenerative diseases［J］.Curr Protein Pept Sci，2008，9(5):507 -540.

4 Emmer KL，Waxman EA，Covy JP，et al.E46K human alpha-synuclein transgenic mice develop Lewy-like and tau pathology associated with age-dependent，detrimental motor impairment［J］.J Biol Chem，2011，286(40):35104 -35118.

5 Mizuno Y，Hattori N，Kubo S，et al.Progress in the pathogenesis and genetics of Parkinson's disease［J］.Philos Trans RSoc Lond B Biol Sci，2008，363(1500):2215 -2227.

6 Benner EJ，Mosley RL，Destache CJ，et al.Therapeutic immunization protects dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(25):9435 -9440.

7 Kurkowska-Jastrzebska I，Balkowiec-Iskra E，Joniec I，et al.Immunization with myelin oligodendrocyte glycoprotein and complete Freund adjuvant partially protects dopaminergic neurons from 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine-induced damage in mouse model of Parkinson's disease［J］.Neuroscience，2005，131(1):247 -254.

8 Wang G，Pan L，Zhang Y.Approaches to improved targeting of DNA vaccines［J］.Hum Vaccin，2011，7(12):1271 -1281.

9 Kaplitt MG，er al.Safety and tolerability of gene therapy with an adenoassociated virus(AAV)borne GAD gene for Parkinson's disease:an open label，phaseⅠtrial［J］.Lancet 2007，369:2097 -2105.