急性CO中毒迟发性脑病的危险因素及血清S100B蛋白水平变化研究

农 媛 肖 海 冼 莹 曾 灏 梁妙玲

广西贵港市人民医院神经内科 贵港 537100

急性CO中毒后迟发性脑病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）发病率为0.2%～40%［1］，是急性CO中毒患者发生最严重的神经精神后遗症，目前无特效治疗方法。血清S100B蛋白是评估脑损伤和血脑屏障开放的特异性生化指标，主要用于脑外伤及脑血管病的研究，其在DEACMP中是否有类似改变，目前相关研究较少。本文通过分析DEACMP患者和非DEACMP患者的临床资料，探讨影响急性CO中毒后发生迟发性脑病的相关因素，并动态监测血清S100B蛋白水平的变化，分析其与DEACMP的临床关系，为临床预防及治疗DEACMP提供参考标准。

1 资料与方法

1.1 入选标准 2011-01-2013-12我院收治的急性CO中毒患者，所有患者均符合：（1）有明确的CO暴露史，接触CO后迅速出现头晕、头痛及意识障碍等症状；（2）发病后6h内入院，且住院时间＞24h；（3）并排除病前有痴呆、锥体外系症状及精神疾病患者；（4）排除同时合并急性脑卒中、癫痫及脑外伤等患者；（5）排除植物状态及死亡患者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集：对入组患者进行住院观察及出院随访，随访由本专科医务人员进行，第1个月采用门诊复诊方式每周复诊1次，第2个月采用电话方式每半个月随访1次，共持续2个月，期间对于发生DEACMP者，则直接住院观察。收集患者的年龄、性别、是否嗜烟、是否为脑力劳动、中毒后意识障碍持续时间、高压氧开始治疗时间、高压氧治疗次数、早期是否使用依达拉奉、恢复期是否有精神刺激史及血清S100B蛋白检测结果等资料。其中嗜烟指每日吸烟≥5支，持续时间≥1a。其中发生DEACMP并归入DEACMP组20例，余55例归入非DEACMP组。DEACMP组20例中，男6例，女14例，平均年龄（60.0±9.4）岁，假愈期≤14d者5例，15～30d者11例，≥31d者4例；非DEACMP组中，男21例，女34例，平均年龄（49.6±17.5）岁。

1.2.2 血清S100B蛋白检测：①标本收集：所有患者均于入院后第1天、第7天、第14天及第21天采肘静脉血3mL，并于采血后30min内置离心以4 000rpm／min速度离心15 min，取上清液置于-20℃冰箱内保存待测［2］。②S100B测定：采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，检测灵敏度为0.05μg／L，检测仪器为美国产ELX808酶标仪，操作严格按试剂盒说明书进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件分析，计量资料用（±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验进行分析。先对2组年龄、性别、是否嗜烟、是否为脑力劳动、中毒后意识障碍持续时间、高压氧开始治疗时间、高压氧治疗次数、早期是否使用依达拉奉、恢复期是否有精神刺激史及入院首次血清S100B蛋白水平等10项临床资料进行单因素分析，对经单因素分析后有统计学意义的因素再进行多因素Logistic回归分析，采用进入法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果 在排除失访及无法完成4次血清S100B蛋白检测的患者后，共有75例患者顺利完成本次研究。

2.2 2组临床资料及4次血清S100B蛋白水平比较 研究显示，DEACMP组平均年龄、意识障碍持续时间、首次血清S100B蛋白水平均高于非DEACMP组，而高压氧治疗次数低于非DEACMP组，急性期高压氧开始治疗时间晚于非DEACMP组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。DEACMP组4次血清S100B蛋白水平均显著高于非DEACMP组（P＜0.01），且在急性中毒期过后仍持续异常高值，并于第3周时再度出现升高，与本组研究中DEACMP发生高峰期相符。见表1。

表1 2组临床资料及4次血清S100B蛋白水平比较 （±s）

表1 2组临床资料及4次血清S100B蛋白水平比较 （±s）

因素 迟发脑病组 无迟发脑病组 统计值 P值年龄／岁60.0±9.4 49.6±17.5 3.714 0.001性别（男／女） 6／14 21／34 0.426 0.514嗜烟（有／无） 3／17 14／41 0.915 0.339脑力劳动（是／否） 6／14 20／35 0.262 0.609意识障碍持续时间（h） 28.1±17.1 4.2±4.9 7.320 0.000高压氧治疗次数 2.5±2.1 7.2±4.9 -6.722 0.000高压氧开始治疗时间（≥24h／＜24h） 13／7 21／34 4.256 0.039使用依达拉奉（有／无） 17／3 40／15 1.211 0.271恢复期精神刺激史 8／12 9／46 4.675 0.031首次血清S100B蛋白水平（μg／L） 1.09±0.28 0.59±0.18 12.195 0.000第2次血清S100B蛋白水平（μg／L） 1.05±0.42 0.43±0.11 6.648 0.000第3次血清S100B蛋白水平（μg／L） 0.92±0.25 0.21±0.05 12.399 0.000第4次血清S100B蛋白水平（μg／L）1.38±0.12 0.14±0.03 10.368 0.000

2.3 多因素分析 对经单变量分析有意义的6种因素即年龄、意识障碍持续时间、高压氧治疗次数、高压氧开始治疗时间、恢复期精神刺激史及首次血清S100B蛋白水平进行多因素Logistic回归分析，结果显示，仅意识障碍持续时间（OR＝0.984 ，95 %CI＝0.970～0.998，P＝0.026）、高压氧治疗次数（OR＝0.176，95%CI＝0.036～0.854，P＝0.031）及首次血清S100B蛋 白 水 平（OR＝16.691，95%CI＝1.848～150.741，P＝0.012）是影响DEACMP发生的独立危险因素。

3 讨论

目前DEACMP的发病机制还未完全明了，研究表明其涉及的可能机制有：缺血缺氧损伤机制、变态反应机制、兴奋性氨基酸毒性和钙超载机制、再灌注和自由基损伤、神经递质代谢异常及细胞凋亡机制等［3-4］。主要病理改变为双侧大脑白质广泛性脱髓鞘、对称性的基底节软化，及大脑皮质板层状变性坏死［5］。临床上DEACMP主要引起神经精神障碍，治疗较棘手，致残率高。因此，早期识别高危患者，并采取积极的预防治疗措施，对防治DEACMP显得尤为重要。

本研究显示，意识障碍持续时间是影响DEACMP发生的独立危险因素之一，本文中DEACMP组患者平均意识障碍持续时间为（28.1±17.1）h，显著高于非DEACMP组（4.2±4.9）h，即意识障碍持续时间长的患者易发生DEACMP。另有文献报道［6］急性CO中毒后格拉斯哥昏迷评分（GCS）＜9分者是发生DEACMP的独立危险因素，而短暂性的意识丧失及GCS在9～14分则与急性CO中毒的预后无显著相关性，提示意识障碍程度越深，患者越易发生DEACMP，而意识障碍深者通常恢复时间较久，即持续时间长。

高压氧是治疗急性CO中毒和预防DEACMP发生的最有效手段，其主要治疗机制是［7］：（1）通过提高患者的血氧分压，增加可溶解氧含量，促进CO排出，迅速纠正缺氧，改善组织代谢性酸中毒；（2）可调节血管舒缩功能，增加缺血区域的血流量，阻断缺氧与脑水肿之间的恶性循环；（3）减轻细胞水肿及钙超载，减少氧自由基生成，减轻细胞过度凋亡；（4）减轻血小板黏附聚集，降低血液黏度，减少继发性血栓形成，改善微循环；（5）同时还能促进缺血区域侧支循环建立，加速神经纤维髓鞘再生。短暂高压氧治疗仅能改善机体缺氧及代谢性酸中毒状态，而脑部侧支循环的建立和神经纤维髓鞘的再生却是一个漫长的过程，需足够长疗程的高压氧治疗。因此，高压氧治疗次数少、疗程不足，直接影响神经纤维髓鞘再生，而DEACMP的病理基础正是大脑白质广泛脱髓鞘改变，故高压氧治疗疗程不足将有可能导致DEACMP的发生。本文结果显示，DEACMP组高压氧治疗次数显著少于非DEACMP组（P＜0.01），进一步多因素回归分析显示高压氧治疗次数是发生DEACMP的独立危险因素。目前关于DEACMP的高压氧治疗剂量及疗程尚无定论，有学者建议高压氧治疗剂量应以2ATA压力，连续60次以上为主［8］。

S100B蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要分布于中枢神经系统内，由星形胶质细胞和施旺细胞合成和分泌，正常时周围血里含量极微，而当脑细胞受损，血脑屏障开放时，S100B蛋白可被大量释放入脑脊液中，并通过受损的血脑屏障释放入血，导致血清中的S100B蛋白含量升高，并且这种升高与脑损伤程度呈正相关，被认为是评估脑损伤、血脑屏障受损程度和判断预后的特异性生化指标［9-10］。血清S100B蛋白水平越高，表明脑损伤越严重，预后越差。急性CO中毒时，由于缺氧、代谢性酸中毒及细胞水肿，可导致血脑屏障通透性改变，血脑屏障开放，引起周围血中S100B浓度升高，此时如缺氧未能纠正，机体组织缺氧及酸中毒持续存在时，可进一步引起神经纤维髓鞘脱失及胶质细胞凋亡，大量S100B蛋白被从胞浆中释放出来，导致血清S100B蛋白浓度进一步升高。因此，急性CO中毒后血清S100B浓度越高，提示细胞凋亡及神经纤维髓鞘脱失越严重，而DEACMP的发生则与神经细胞凋亡和神经纤维髓鞘脱失密切相关，因而，血清S100B蛋白越高越易出现DEACMP。本文研究显示，急性期血清S100B蛋白水平是影响急性CO中毒后发生迟发性脑病的独立危险因素，即急性CO中毒患者血清S100B蛋白水平越高，越易出现DEACMP；并且通过对急性CO中毒患者的血清S100B蛋白动态监测显示DEACMP组患者血清S100B蛋白持续显著高于非DEACMP组，并且急性期过后仍下降缓慢，于第3周时再度出现升高，与本组研究中DEACMP发生高峰期相符（20例中假愈期15～30d者11例，占55%），提示通过动态监测急性CO中毒患者的血清S100B蛋白水平，有可能早期识别DEACMP患者。

综上所述，急性CO中毒患者中毒后意识障碍持续时间越长、高压氧治疗次数越少及血清S100B蛋白水平越高，越易发生DEACMP；如动态监测显示急性CO中毒患者的血清S100B蛋白急性期过后仍下降缓慢，或再次出现反跳性升高，则需警惕有出现DEACMP可能。提示对于急性CO中毒患者中意识障碍持续时间长及血清S100B蛋白水平高的患者应适当延长高压氧治疗疗程及住院治疗时间，并动态监测血清S100B蛋白浓度变化，有可能早期发现DEACMP。

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