脑白质疏松伴认知障碍患者静息态功能磁共振成像研究

沈慧聪，常天静，詹炯，李越秀，张玉梅，张宁，王春雪，马军

脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）最初是由加拿大神经病学专家Hachinski等[1]在1987年提出的影像学诊断术语，其表现为脑室周围及皮层下白质内的斑点或斑片状的非特异性计算机断层扫描（computed tomography，CT）上低密度，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加权像（T2-weighted imaging，T2WI）及液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR）高信号区。多项研究表明LA与老年人认知障碍相关[2-6]。

血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是将内源性血红蛋白作为对比剂，通过血氧饱和度的对比波动来实现成像。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是指被试者在清醒、闭眼、放松、平静呼吸、静止不动并且避免任何有系统性思维活动的状态下进行BOLD-fMRI扫描[7]。Biswal等[8]第一次证实大脑运动区即使在静息状态下仍存在低频波动（0.01～0.1 Hz），脑内不同部位存在功能连接。基于正电子发射断层成像（position emission tomography，PET）技术的研究[9]证实人脑在静息状态下存在一种负责基础状态下的内省、警觉等内向思维活动的网络，即默认网络（default mode network，DMN）。轻度认知障碍患者的默认网络的完整性会遭到破坏[10]。以上研究结论表明脑内局部区域在静息状态下的活动性改变可以作为区分正常人与轻度认知障碍患者的一项有价值的指标，即fMRI可用于鉴别正常人与认知障碍患者[11]。本项研究通过rsfMRI技术研究LA伴认知障碍患者脑激活程度与正常人的差异，以期能为早期识别LA伴认知障碍患者提供客观的影像学支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象 LA伴认知障碍组研究对象来自于2014年5月-2015年3月期间首都医科大学附属北京天坛医院门诊及住院患者。所有被试者均行颅脑MRI并经影像科专业人员依照Fazekas量表进行筛选，对于符合标准的受试者由经过中国康复中心神经心理测试培训班专业培训并取得资质证书的专业人员进行认知功能测评，使用的量表包括汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、临床痴呆评定（Clinical Dementia Rating，CDR）量表、简易精神状态检查量表（Mini Mental State Exam，MMSE）及蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表。

纳入标准：①年龄40～80岁，颅脑MRI于T2WI及FLAIR序列可见皮层下及脑室旁白质高信号；②CDR量表评分为0.5，MoCA量表得分低于26分[12]，MMSE评分根据受教育年限有所差别（初中及以上水平，受教育年限＞6年者MMSE评分＞24分；小学水平，受教育年限在1～6年间者MMSE评分＞20分；文盲者MMSE评分＞17分[12]）；③无精神病史，如精神分裂症、焦虑等，HAMD评分＜7分；④未服用导致认知功能改变的药物；⑤无影响神经心理检查的疾病，如听力障碍、失语、严重视力障碍、优势侧偏瘫等；⑥体内无金属置入物，无幽闭恐惧症等MRI检查禁忌证，能够配合完成30 min左右的MRI检查。

正常对照组研究对象来自于社区招募的正常中老年人，与LA伴认知障碍组在性别、年龄、利手、受教育程度等方面尽量一致。

纳入标准：①年龄、性别、受教育程度等与LA伴认知障碍组相匹配者，颅脑MRI基本正常，无颅内占位、脑梗死及白质病变；②CDR量表评分为0，MoCA量表得分≥26分，MMSE评分根据受教育年限有所差别（初中及以上水平，受教育年限＞6年者MMSE评分＞24；小学水平，受教育年限在1～6年间者MMSE评分＞20；文盲者MMSE评分＞17分）；③无精神病史，如精神分裂症、焦虑等，HAMD评分＜7分；④未服用导致认知功能改变的药物；⑤无影响神经心理检查的疾病，如听力障碍、失语、严重视力障碍、优势侧偏瘫等；⑥体内无金属置入物，无幽闭恐惧症等MRI检查禁忌证，能够配合完成30 min左右的MRI检查。

排除标准：①影像学检查显示存在脑梗死、肿瘤、感染、代谢性疾病、神经系统退行性变等可导致认知功能受损的病变；②确诊为帕金森病、额颞叶痴呆等可导致认知功能减退的神经系统疾病；③有精神疾病史如严重焦虑抑郁症、精神分裂症及先天精神发育迟缓等；④有癫痫、头部外伤或服用过影响认知功能的药物；⑤过去6个月内存在酒精或药物依赖者；⑥有失语、严重视力及听力障碍等影响认知功能测评的疾病；⑦严重的其他系统功能障碍；⑧有MRI检查禁忌者。

1.2 一般资料采集 向被试者介绍研究内容及目的，并签署知情同意书。记录患者一般情况，包括年龄、性别、职业、受教育程度、住址及联系方式等。对患者进行临床量表的测评，包括HAMD、CDR、MMSE及MoCA。

1.3 影像学数据采集 所有患者均采用德国Siemens Trio Tim 3.0T超导磁共振扫描仪；使用头部8通道相控阵头线圈。受试者仰卧于扫描床上，给予棉球堵塞外耳道减小噪声影响，用海绵垫填充头部与线圈之间的空隙，尽量减少头动。扫描前嘱受试者在扫描过程中保持静止不动、闭眼、放松、清醒的状态，不要做任何系统性思考。在受试者熟悉扫描室内环境后开始进行扫描。

常规平扫：常规MRI扫描包括矢状位T1加权像（T1weighted imaging，T1WI）和轴位T2WI及FLAIR序列。扫描范围需包括全脑。横断位扫描基线平行于前后联合连线。扫描参数如下：T1WI矢状位：重复时间（repetition time，TR）：1200 ms，回波时间（echo time，TE）：11 ms，扫描层厚5 mm，矩阵256×256；T2WI轴位：TR：4500 ms，TE：84 ms，扫描层厚5 mm；T2FLAIR：TR：8000 ms，TE：94 ms，扫描层厚5 mm；以上序列扫描视野（field of view，FOV）均为220 mm×220 mm。

静息态功能磁共振成像：TR：2000 ms，TE：30 ms，矩阵64×64，FOV：200 mm×200 mm，层厚3 mm，扫描时间8 min 6 s。

1.4 数据处理 静息态功能磁共振成像数据处理采用统计参数图分析软件（Statistical Parametric Mapping 5，SPM5）。首先，采用最小二乘法对功能数据进行头动校正（所有被试的头动平移未超过1mm，旋转角度未超过1°）；其次，对校正后的数据采用12参数仿射变换将平均图像配准到蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）标准模板，并将体素重切为3 mm×3 mm×3 mm的大小；最后，采用6 mm半高全宽（full width half maximum，FWHM）高斯核函数对数据进行平滑，以达到降低噪声，提高信噪比的目的。对各组静息状态时间序列，进行以下几步标准化及滤波处理：①为了降低全局信号的影响，将体素时间序列值除以这个时间点大脑图像的平均值；②为了降低低频信号漂移以及高频噪声信号对分析结果的影响，采用带通滤波器（～0.008/s＜f＜～0.1/s）对大脑体素进行了滤波；为了降低伪影以及区域非特定波动的影响，我们对6个运动参数、大脑全局平均信号、脑脊液平均信号以及白质平均信号进行了回归处理。

首先采用Gift ICA软件将各组静息数据采用独立成分分析（Independent component analysis，ICA）方法（25个独立成分，bootstrapping 1000次）得到两组被试者的激活区，并使用双样本t检验对两组数据进行比较，得到两组间的激活差异区。

1.5 统计分析 通过统计参数图分析软件SPM5进行统计分析。计量资料进行正态性检验，分布均符合正态分布，采用表示，采用两独立样本t检验进行比较，以P＜0.05认为差异有统计学意义。计数资料用率表示，采用卡方检验，以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 LA伴认知障碍组入组40例，其中男性20例，女性20例，正常对照组共计30例，其中男性12例，女性18例。两组研究对象的年龄、性别、受教育程度均无显著差异，而LA伴认知障碍组MMSE及MoCA得分显著低于对照组（表1）。

2.2 LA伴认知障碍静息态功能磁共振成像特点 LA伴认知障碍患者默认网络较正常人激活减弱区包括双侧楔前叶、左侧颞下回和枕颞内侧回、右侧前扣带回（表2），较正常人激活增强区包括左侧中央旁小叶、右侧楔叶（表3）。

3 讨论

静息态功能磁共振在用于全脑功能连接及网络研究有独特的优势，使之成为近年来神经影像学领域的研究热点。在静息态网络中活动最强也是最有意义的组成部分为默认网络（default mode network，DMN）。默认网络的概念最初是由Raichle等[9]提出，该研究是基于PET，证实人脑在静息状态下存在一种负责基础状态下的内省、警觉等内向思维活动的网络，即默认网络。该网络在解剖部位上被认为存在于大脑中轴线上的皮层区，包括扣带回后部皮层、楔前叶、前额叶内侧皮层、丘脑背侧区等。有研究[13]认为小脑部分区域也参与构成默认网络。在默认网络的诸多节点中，后扣带回及楔前叶代谢率最高，其主要功能为分配收集到的内外环境信息，同时与情景记忆提取及自我意识维持相关[14]。

既往研究证明多种生理、病理状态下静息态网络均可发生改变。Sorg等[10]研究证明轻度认知障碍患者较正常老年人的默认网络及执行注意网络的功能连接出现缺损。LA的主要病理变化是缺血性脱髓鞘或微梗死，在影像学上表现为CT低密度，MRI的T2WI及FLAIR序列高信号。由于LA可导致联合纤维、投射纤维及联络纤维的损伤，减缓信号在神经纤维中的传导速度，从而导致对信号的处理速度减慢[15]。Otsuka等[16]的研究表明LA程度与认知障碍存在显著的相关性，Verdelho等[6]的研究也发现随着LA的进展最终可导致痴呆的发生。有学者[17]研究认为由于与记忆、行为、情绪等相关的三种边缘环路均分布于脑室周围，当LA发生于脑室周围时会破坏环路的完整性，从而导致相关记忆、情感及行为异常。而LA引起的认知障碍中记忆、语言、执行及视空间能力下降较明显[18]。有研究[19]发现在轻度认知障碍患者中，默认网络的改变主要表现为内外侧顶叶皮层激活程度减低。Oghabian等[11]的研究发现外侧额叶皮层、左侧内侧颞叶、颞回、扣带回后部、楔前叶及右侧角回的活性在轻度认知障碍患者中降低。Yan等[20]采用Granger因果分析方法研究轻度认知障碍患者脑功能连接发现其颞中回、海马及梭状回之间及楔前叶、扣带回后部与海马之间的功能连接降低。Qi等[21]发现的激活减低区则包括楔前叶、扣带回后部、右侧下顶叶、左侧梭状回、右侧内侧颞叶，而左侧前额叶皮层、左侧下顶叶及左侧颞中回则表现为活性升高。

表1 正常对照组与脑白质疏松伴认知障碍组人口学资料及心理测试结果比较

表2 患者组较正常对照组默认网络激活减弱区域

表3 患者组较正常对照组默认网络激活增强区域

本研究发现LA伴认知障碍患者在双侧楔前叶、左侧颞下回、右侧前扣带回、左侧枕颞内侧回激活程度较正常对照组减低，表明LA伴认知障碍可导致默认网络的功能异常，有助于对于其发病机制的理解，同时提示可将上述区域的异常激活作为早期诊断的线索。同时研究发现患者组在左侧中央旁小叶及右侧楔叶激活程度较正常对照组增强，这可能参与了LA发生认知障碍时的神经代偿过程。

本研究使用3.0 T磁共振仪器进行扫描，较1.5 T设备信噪比更高，对静息态功能磁共振信号检测更敏感。其次采用静息态研究方法，避免了因任务设计、患者配合不佳及操作者主观误差等导致信息不准确，使结果分析更加全面、客观。使用独立成分分析方法进行影像学数据处理，避免了主观选择感兴趣区等误差，结合既往静息态网络的研究，使结果更客观、可靠。

本研究的局限性包括没有对患者进行连续入组，而且研究对象仅限于LA相关认知障碍患者，而对于其他原因导致的认知障碍患者并未纳入研究范围，在今后的研究中可增加分组及样本量，对不同原因导致的认知障碍的静息态网络进行分析，为鉴别其病因及病理学改变提供功能影像学依据。

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