IgG4相关性疾病临床分析

徐力 张婷*

IgG4相关性疾病临床分析

徐力 张婷*

目的 分析IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的临床特点、影像学改变、组织病理学表现及治疗、预后。方法 回顾性分析9例IgG4相关性疾病患者的临床资料和转归。结果 9例IgG4-RD均为男性，年龄50～76岁，平均62.1岁。血清IgG4水平9.92～44.3g/L，中位数25.94g/ L。颌下腺受累患者最多，共7例；2例患者伴有多部位受累。7例患者行组织病理学检查，主要表现为淋巴浆细胞浸润及纤维化形成，IgG4免疫组织化学染色均显示IgG4阳性浆细胞＞10个/高倍视野，IgG4阳性/IgG阳性细胞＞40%。8例患者给予中等剂量糖皮质激素治疗，病情稳定后逐渐减量，其中6例患者联合免疫抑制剂治疗，到2015年为止，最长者随访2年，患者临床症状明显好转，血清IgG4水平明显下降。结论 IgG4-RD是一类多脏器受累的系统性疾病，受累脏器IgG4阳性浆细胞浸润是其主要特点，应用糖皮质激素和免疫抑制剂可有效缓解病情。

自身免疫疾病 IgG4相关性疾病 糖皮质激素 免疫抑制剂

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一组近年来逐渐被人们所认识的系统性疾病，主要表现为一个或多个器官受累肿胀﹑纤维化，多伴有血清IgG4水平升高，其组织病理学表现为：病变组织中以IgG4阳性浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润，伴有席纹状纤维化﹑阻塞性静脉炎和嗜酸粒细胞浸润等［1］。此类疾病临床表现复杂多样，可涉及多个学科，临床易漏诊和误诊，组织病理学检查对诊断意义重大。本文回顾性分析9例IgG4-RD的临床特点﹑影像学改变﹑组织病理学表现及治疗﹑预后。现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 2013年9月至2015年5月浙江大学医学院附属第二医院收治IgG4-RD患者9例，均为男性，年龄50～76岁，平均年龄62.1岁。诊断参照2012年日本研究委员会提出的综合分类标准［2］：（1）一或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现。（2）血清IgG4浓度≥1350mg/L。（3）组织病理学检查：① 显著的淋巴细胞﹑浆细胞浸润和纤维化。②IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4阳性/IgG阳性细胞＞40%，且IgG4阳性浆细胞＞10个/高倍视野。确定诊断：（1）+（2）+（3）；可能诊断：（1）+（3）或（1）+（2）。所有患者均排除结核﹑肿瘤﹑血液系统疾病及其他自身免疫性疾病。本组患者中符合日本研究委员会提出的诊断标准7例，另2例米库利奇病患者符合日本学者Masaki等［3］于2008年提出IgG4+MD（IgG4相关性米库利奇病）的诊断标准，并除外干燥综合征等疾病，激素治疗反应良好，符合器官特异性诊断标准。本文9例患者均确诊IgG4相关性疾病患者。

1.2方法 记录患者的性别﹑年龄﹑临床表现﹑实验室检查（血清IgG﹑IgG4﹑血沉﹑自身抗体和肿瘤血清学标志），超声﹑CT﹑MRI等影像学信息，病理检查结果，接受治疗及预后的情况。出院后对患者进行随访，随访时间最长者2年。

2　结果

2.1辅助检查 ①实验室检查：9例患者均接受血清IgG4水平检测，为9.92～44.3g/L，中位数25.94g/L，均高于正常上限＞6～8倍。9例患者中7例检测血沉，其中4例升高明显，为29～51mm/h；所有患者检测抗核抗体系列﹑肿瘤系列，除2例患者鳞状细胞癌相关抗原轻度升高外，其余均阴性。②影像学检查：8例行超声检查，均发现有脏器肿大或占位性病变。5例患者分别行CT或MRI检查，其中，胰腺受累者CT主要表现为胰腺肿块和占位。后腹膜受累者表现为后腹膜纤维化。分泌腺（泪腺﹑腮腺﹑颌下腺）受累者的影像学表现为泪腺﹑颌下腺﹑腮腺弥漫性增大。③病理：共7例患者接受病理组织检查，其中颌下腺5例，肾脏1例，胰腺1例，所有病理组织均有不同程度淋巴细胞浸润及纤维化，IgG4免疫组织化学染色显示IgG4阳性浆细胞＞10个/高倍视野，IgG4阳性/IgG阳性细胞＞40%。

2.2治疗及预后 9例患者中4例患者行手术治疗，2例行颌下腺摘除术，1例行左肾切除术，1例行剖腹探查术。8例患者给予中等剂量泼尼松片治疗（20～40mg/ d），病情稳定后逐渐减量，其中6例患者联合免疫抑制剂，1例联合环磷酰胺针0.4～0.6g/月，4个月后改为硫唑嘌呤，1例联合甲氨蝶呤片10mg/周+雷公藤片40mg/d，4例联合雷公藤片40～60mg/d。对所有患者出院后进行随访和疗效评定，最长随访2年。除去1例失访患者，其余患者临床症状明显好转，血清IgG4水平明显下降，治疗后复查血清IgG4水平为3.18～27.2g/L，中位数10.9g/L。

作者单位：314000 浙江省嘉兴市妇幼保健院内科（徐力）310000 浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科（张婷）

3　讨论

IgG4-RD是一类多脏器受累的系统性疾病，临床表现多样，但受累器官的病理改变相似，即大量IgG4阳性浆细胞浸润和广泛纤维化，可并发血栓性静脉炎。该病的病因及发病机制尚未完全明确，可能与基因遗传﹑微生物感染﹑分子模拟﹑自身抗体﹑固有免疫和适应性免疫等多种因素有关［4］。本组患者均为男性，以中老年男性为主。IgG4-RD多见于累及胰腺﹑胆管﹑肝脏﹑肾脏﹑后腹膜等，但也有报道指出亦可累及胃肠道﹑乳腺﹑甲状腺﹑硬脑膜﹑前列腺﹑皮肤﹑纵隔﹑胸膜﹑肠系膜﹑鼻窦﹑中耳等器官和组织［5］。近期Ohkubo H［6］等报道了一例罕见的IgG-RD在子宫。另外，大部分IgG4-RD患者表现为单一器官或组织受累，但多脏器受累患者的报道亦不少见，本资料2例患者（22.2%）累及2个器官。

实验室检查血清IgG4浓度＞1.350g/L，结合临床表现，有助于诊断，尤其血清IgG4水平升高＞6～8倍诊断该病特异性明显升高，本组所有患者IgG4水平均明显升高。为9.92～44.3g/L，中位数25.94g/L，均高于正常上限＞6～8倍，高度提示IgG4-RD。近期国外一项235例IgG4-RD患者数据显示多器官受累的患者血清IgG4值明显高于单一器官受累的患者［7］。但血清IgG4水平升高不能作为诊断和评估疾病活动及疗效的唯一生物学标志，部分IgG4-RD患者（经病理确诊）的血清IgG可在正常范围内。因此，应结合其临床表现﹑组织活检﹑影像学特点等综合考虑诊断，且需要排除Castleman病﹑Wegener's肉芽肿﹑结节病﹑恶性肿瘤﹑结核感染等其他疾病，快速准确的判断可避免不必要的检查和手术，本组患者中有4例患者曾被误诊为结核或恶性肿瘤行肿大器官摘除术，术后病理均不支持上述诊断。

胰腺是IgG4-RD最常累及的器官，即自身免疫性胰腺炎（AIP），AIP有两种不同的亚型，即Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型AIP是IgG4相关性疾病在胰腺的表现［8］，以老年男性多见。Ⅱ型AIP多见于青壮年，无明显性别差异，不伴有血清IgG4水平升高，病理表现为粒细胞性上皮损害伴或不伴中性粒细胞浸润，极少或无IgG4阳性浆细胞浸润。本组1例患者因体重减轻﹑胰腺占位考虑胰腺肿瘤行胰腺切除术，术后病理提示胰腺纤维组织明显增生，伴多量浆细胞﹑淋巴细胞及少量嗜酸细胞，IgG4/IgG比例＞60%，符合自身免疫性胰腺炎，免疫组化：IgG4约100个/HP，IgG约120/HPF。另见硬化性胆管炎，手术当天查IgG4浓度18.6g/L，诊断为IgG4相关性自身免疫性胰腺炎，累及胆管。

近年来研究发现，部分特发性腹膜后纤维化患者组织活检有大量IgG4阳性浆细胞浸润，伴席纹状纤维化，可同时或不同时涉及多个器官，被称为IgG4相关性腹膜后纤维化。本组1例IgG4相关性腹膜后纤维化患者，表现为腰痛﹑腹痛﹑肾积水﹑下肢浮肿﹑肾功能衰减，腹部增强CT显示腹膜后﹑主动脉周围软组织肿块，伴有输尿管梗阻和肾盂积水，且该患者在院外因诊断不明行左肾切除术，术后病理提示有大量IgG4阳性浆细胞浸润并累及到肾脏。该类患者单纯的外科解除梗阻不能阻止病情进展，激素对IgG4相关与非相关腹膜后纤维化均有效，且多数预后良好。

IgG4-RD的治疗目前尚无统一的方案，一般首选糖皮质激素，日本学者建议起始剂量为泼尼松30～40mg/d，持续2～4 周，3～6个月后减量至5mg/d，以 2.5～5mg/d维持3年［9］。绝大部分患者对激素反应良好，经治疗后肿大的腺体明显消退，血清IgG4水平降低，临床症状减轻。但在停止激素治疗后，国外曾有报道＞50%的患者复发。因此，免疫抑制剂被认为是IgG4-RD的二线治疗，可以帮助减少激素用量及病情复发的几率。本资料除外1例失访患者，其余患者均应用糖皮质激素，其中6例患者联合免疫抑制剂，最长随访2年，患者均无复发倾向。另外，新近研究认为，B细胞清除剂利妥昔单抗对IgG4-RD有较好的疗效，可使血清IgG4水平降低，且不伴有其他IgG亚型的下降［10］。IgG4-RD还需警惕恶性肿瘤，现在已经有不少队列研究及个案报道提示2种疾病可以互相转换，可以先后或同时出现在同一患者。

1汤雯.I g G 4相关性疾病.中华临床医师杂志（电子版），2012，（24）：8285～8288.

2Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al.Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease （IgG4-RD），2011.Mod Rheumatol，2012， 22（1）：21～30.

3Masaki Y，Sugai S，Umehara H.IgG4 related diseases including Mikulicz's disease and sclerosing pancreatitis：diagnostic insights .J Rheumatol， 2010，37（7）：1380～1385.

4苏玉莹.IgG4相关性疾病的发病机制及进展.中华临床医师杂志，2014，8（14）：131～135.

5Carruthers MN，Stone JH，Khosroshahi A.The latest on IgG4-RD：a rapidly emerging disease.Curr Opin Rheumatol，2012，24（1）：60～69.

6Ohkubo H，Miyazaki M，Oguri T，Arakawa A，et al.A rare case of IgG4-related disease involving the uterus.Rheumatology （Oxford）， 2015，54（6）：1124～1125.

7Inoue D，Yoshida K，Yoneda N，et al.IgG4-related disease：dataset of 235 consecutive patients.Medicine （Baltimore），2015，94（15）：e680.

8赵东耀，张连峰.自身免疫性胰腺炎的发病机制、诊断及治疗的最新进展.中国实用医刊，2015，42（6）：118～119.

9Kamisawa T，Shimosegawa T，Okazaki K，et al.Standard steroid treatment for autoimmune panereatitis.Gut，2009，58（11）：1504～1507.

10Khosroshahi A，Carruthers MN，Deshpande V，et al.Rituximab for the treatment of IgG4-related disease：Lessons from 10 consecutive patients. Medicine，2012，91（1）：57～66.