骨髓增生异常综合征继发多发性骨髓瘤1例

钟思思　刘爱飞　辛柳燕　郑永亮　陈懿建

(南昌大学医学院，江西　南昌　330006)



·经验交流·

骨髓增生异常综合征继发多发性骨髓瘤1例

钟思思刘爱飞1辛柳燕1郑永亮1陈懿建1

(南昌大学医学院，江西南昌330006)

骨髓增生异常综合征；多发性骨髓瘤

骨髓增生异常综合征(MDS)是一类起源于造血干细胞的异质性疾病，常出现一系或多系的病态造血，导致难治性外周血细胞减少。临床易出现感染、贫血及出血的症状〔1〕。美国国家综合癌症网络(NCCN)中MDS的诊疗指南重新修订WHO分型，将具有单系病态造血并排除其他原因所致血细胞减少持续6个月以上者诊断为难治性血细胞减少伴单系发育异常(RCUD)，包括难治性血小板减少(RT)、难治性贫血(RA)和难治性中性粒细胞减少(RN)〔2〕。多发性骨髓瘤(MM)是一类浆细胞的恶性克隆性肿瘤，恶性浆细胞逐渐取代骨髓并造成骨质破坏和产生大量异常免疫球蛋白(Ig)，易出现骨痛、贫血、感染、肾功能不全等临床表现，好发中老年人，约占所有恶性肿瘤的1%〔3〕。MDS中RCUD少见，MDS转MM罕见报道。本文报道我院1例MDS-RCUD合并骨髓纤维化并继发MM患者的相关资料并进行分析。

1病例资料

男性，74岁，因“发现贫血4年余，胸闷乏力2年，加重2个月”就诊。患者4年前于前列腺增生切除术后检测发现贫血(血常规结果不详)，无明显头晕、乏力，无活动后胸闷、心悸等不适，予叶酸、补铁等支持治疗，患者贫血无明显改善，2年前，患者出现活动后胸闷、气促伴乏力，平地行走可耐受，但上楼后明显，多次就诊当地医院，予对症输血治疗，上述不适可改善。2月前，患者活动后胸闷、气促等不适较前加重，再次就诊，当地予补充叶酸、维生素B12、铁剂及输血等对症支持治疗，患者贫血无明显改善。为进一步诊治入住我科。问诊：患者精神差，体力下降，体重无明显减轻；有吸烟史，吸烟40余年，1包/d，近期吸烟较前减少；10余年前胃镜检查发现胃溃疡，未予正规治疗。查体：体温 35.8℃，脉搏 85次/min，呼吸20次/min，血压131/43 mmHg；重度贫血外观，全身皮肤黏膜无黄染、出血点、蜘蛛痣及皮疹；全身淋巴结未触及肿大，胸廓、心、肺无异常，腹部平坦、软，剑突下压痛，无明显反跳痛其余无异常；肾区无叩击痛，脊柱生理弯曲，活动度正常，无叩痛；四肢无畸形，双下肢无水肿。生化检查：血分析：白细胞(WBC)6.08×109/L，红细胞(RBC)1.3×1012/L，血红蛋白(Hb)38 g/L，血小板(PLT)278×109/L，网织红细胞绝对值5.1×109/L；网织红百分率 0.39%，血细胞比容(HCT)11.5%；平均红细胞体积(MCV)、平均血红蛋白量(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)均正常；凝血酶原时间(PT)15.4s；肾功能：尿素氮(BUN)9.39 mmol/L，肌肝(CRE)100 μmol/L，尿酸(UA)506 μmol/L，钙2.17 mmol/L；肝功能：总蛋白(TP)79.4 g/L，白蛋白(ALB)31.9 g/L，球蛋白47.5 g/L，乳酸脱氢酶(LDH)99 U/L；超敏C反应蛋白(hs-CRP)0.6 mg/dl；尿蛋白阴性；铁蛋白1 324 ng/ml；叶酸和维生素B 12正常；G-6-PD正常；自身抗体检测未见异常；血清(Ig)G 33.86 g/L,IgA 0.44 g/L,IgM 0.54 g/L；血流变检测：血液黏度正常；红细胞变形指数TK：1.42 mPa·S；染色体检测：46，XY〔20〕；FISH检测5q15.2/5q33-34位点未见异常信号；JAK2(V617F)突变检测阴性(-)；血清蛋白电泳：Gamma 41.5%，Beta 4.5%，Albumin 45.7%，Alpha 26.5%。促红细胞生成素(EPO)：5 001.5 mIu/ml；心电图：交界性早搏，ST-T改变。诊断为：①MDS-RCUD合并继发性骨髓纤维化；②消化性溃疡；③前列腺增生切除术后。于2014年6月7日始予沙利度胺(75 mg qd)、十一酸睾酮胶丸(40 mg bid)促造血治疗，贫血较前纠正出院。定期于当地医院复查血分析提示轻中度贫血。

于诊断MDS 4个月后，患者因咳嗽、咯痰10 d再入院，伴头晕、乏力，活动后明显。贫血外观；查Hb 39 g/L，PLT 293×109/L；地贫相关检查：HbH、HbA、HbF、HbA2、Bart′s均正常。骨髓细胞检查：有核细胞增生活跃，粒系占52%，红系2.0%，粒∶红=26∶1;粒系增生活跃，各阶段细胞可见，中性粒细胞见轻度中毒性改变，嗜酸细胞易见；红系增生减低，仅见少量幼RBC，成熟RBC轻度大小不一，部分中央淡染区扩大。巨核细胞3个/全片，PLT分布正常，淋巴细胞相对增多，单核细胞无特殊。血片：WBC数分布正常范围，中性粒细胞略减少伴轻度中毒性改变；成熟红细胞轻度大小不一，部分中央淡染区扩大；PLT正常分布；未见幼稚细胞。查胸部CT：①双肺少许感染；②心腔密度减低，提示贫血；③肝内多发囊肿。再次于2014年10月24日开始予环孢素(100 mg bid)，十一酸睾酮胶丸(40 mg bid)及沙利度胺(50 mg qd)促造血治疗。于诊断MDS 7个月后，因出现乏力10余天，伴活动后气促再入院。重度贫血外观。查Hb 35 g/L，PLT 247×109/L；网织红细胞绝对值4×109/L；网织红百分率0.32%；肾功能：BUN 11.8 mmol/L，CRE 95 μmol/L，UA 480 μmol/L，钙1.93 mmol/L；hs-CRP 0.36 mg/dl；β2-MG 3.62 mg/L；ALB 29.9 g/L。再次予输血对症支持治疗，并继续予环孢素、十一酸睾酮及沙利度胺促造血治疗，患者乏力较前好转出院。

于诊断MDS 9个月后，因出现活动后乏力伴气促1个月余，偶有咳嗽、咳咯，为白色稀薄样痰，夜间不能平卧，就诊当地医院，予多次输注同型红细胞后上述症状好转。1 w前，患者乏力、气促加重，再次入院。查体：体温36.6℃，脉搏56次/min，呼吸18次/min，血压129/48 mmHg。重度贫血外观，结膜、口唇苍白。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛，肋间隙正常；两肺呼吸音粗，左下肺可闻及少量湿性啰音；剑突下有压痛，无明显反跳痛，未触及腹部包块；其余无异常。查血分析：WBC 9.24×109/L，RBC 1.87×1012/L，Hb 53 g/L，PLT 77×109/L；网织红细胞绝对值1.9×109/L；网织红百分率0.1%；尿蛋白阴性；肝功能：转氨酶(ALT)209 U/L，谷草转氨酶(AST)159 U/L，TP 82.8 g/L；ALB 27.4 g/L，球蛋白55.4 g/L，LDH 336 U/L；肾功能：BUN 33.6 mmol/L，CRE 195 μmol/L，UA 840 μmol/L；钙 2.13 mmol/L，hs-CRP 1.75 mg/dl，β2-MG 7.19 mg/L。铁蛋白：>2 000 ng/ml，维生素B12>2 000 pg/ml；叶酸正常。环保霉素药物浓度检测：30.3 ng/ml。FISH检查：5q15.2/5q33-34、7p11.1-q11.1/7q31、8p11.1-q11.1、20q12位点均未见异常信号。异常Ig血症检测：IgG-KAP型M蛋白血症。染色体核型显示：46，XY[20]。白血病-1检测：CD34：0.26%。骨髓细胞检查：有核细胞增生减低，粒系占70%，红系4%，粒∶红=17.5∶1。粒系增生轻度减低，各阶段细胞可见，以成熟中性粒细胞为主。红系增生极度减低，幼RBC少见，成熟RBC轻度大小不一及染色不均。巨核细胞6个/全片，PLT分布正常，淋巴、单核细胞无特殊。血片：白血病数分布正常范围，中性粒细胞略增高；成熟红细胞轻度大小不一及染色不均；血小板正常分布；未见幼稚细胞。骨髓活检示：镜检见：①骨髓中造血成分约占65%，脂肪约占35%；②浆细胞及浆样细胞比例增高，散在或灶状分布，胞质丰富，部分可见核仁；③粒系增生大致正常，以中晚幼及以下阶段细胞为主，未见明显幼稚前体细胞异常定位；④红系增生大致正常，以中总、晚幼阶段为主；⑤少量淋巴细胞散在分布；⑥未见纤维组织增生。组织化学及免疫组织化学染色：组织化学染色：网织纤维染色局灶(+)，铁染色(+)；免疫组组化学染色：CD138浆样细胞阳性，约占约有核细胞40%，局限性表达KAPPA、Lambda阴性，CyclinD1部分阳性细胞散在分布；CD34阳性指数约1%；MPO、CD235a部分细胞阳性；CD61巨核细胞阳性；CD3、CD20均可见少数阳性细胞散在分布。诊断：浆细胞骨髓瘤(肿瘤细胞占比约40%)。辅助检查：腹部彩超：①肝回声较密、较粗；肝囊肿声像；②双肾囊肿；③前列腺增生。胸部CT：①右肺下叶后基底段纤维灶，左侧胸膜局限性增厚；轻度肺气肿；②主动脉粥样硬化；③结节性甲状腺肿；④肝内多发囊肿。全身骨扫描：①全身骨显像未见明显异常；②双肾放射性分布增浓。心电图：①窦性心律；②左室高电压;③ST-T改变。诊断为：①多发性骨髓瘤(IgG-KAP型ⅢB期)；②药物性肝炎；③低蛋白血症；④电解质紊乱；⑤消化性溃疡；⑥肝囊肿；⑦肾囊肿；⑧前列腺增生；⑨前列腺增生切除术后。给予护肝、输血、升WBC等对症支持治疗，未予化疗，患者精神体力较前好转出院。复查血分析：WBC 2.41×109/L，RBC 1.9×1012/L，Hb 54 g/L，PLT 100×109/L；肝功能：ALT 35 U/L，AST 17 U/L，TP 73.5 g/L，白蛋白27.2 g/L，球蛋白46.3 g/L，前白蛋白：0.06 g/L；LDH；钙(比色法)1.95 mmol/L。目前患者未再就诊我院。

2讨论

依据最新的WHO分类，MDS分以下7型：难治性血细胞减少伴单系发育异常，其中包括RA、RN、RT；难治性贫血伴环状铁粒幼细胞；难治性血细胞减少伴有多系发育异常；难治性贫血伴原始细胞增多-1；难治性贫血伴原始细胞增多-2；MDS，未能分类；MDS伴单纯del(5q)，(5q-综合征)〔2〕。其中难治性血细胞减少伴单系发育异常较少见。该患者初始表现为红系造血低下及贫血症状，在给予补充叶酸、铁剂等营养物质之后并无好转，考虑为MDS的诊断。临床上MM患者因使用烷化剂等药物继发MDS较常见，该类患者常存在各种染色体异常〔4〕。而MDS继发MM的患者极其少见，该患者前3次入院均表现为难治性血细胞减少伴单系发育障碍，于诊断MDS 9个月后，异常Ig等检查提示疾病类型为MM。该患者未表现为骨痛，但与大多MM患者一样，出现了贫血、肾功能不全及感染的各种表现〔5〕，也出现肝功能不全的表现，肝功能异常可能与环孢霉素的使用相关。另外β2-MG、hs-CRP的升高均符合MM的表现；血钙未升高，可能与该患者无骨痛症状一致；尿蛋白阴性，与大部分MM患者表现为阳性不同〔6〕；高突变率的染色体检查为阴性，其骨髓细胞检测及组织化学等检查均确诊患者最终为MM(IgG-KAP型ⅢB期)，患者未予化疗。MDS转变为MM的机制尚不明确，也可能是MDS合并MM。该类疾病的发生发展过程不是很明确，可能来自单个克隆或者两个不同的克隆〔7〕。该患者多次就诊的表现及相关指标变化及其转变的过程，为临床诊疗提供相关参考。

1Pfeilstöcker M，Tuechler H，Sanz G，etal.Time-dependent changes in mortality and transformation risk in MDS〔J〕.Blood.2016；128(7)：902-10.

2陈灏珠，林果为，王吉耀，等.实用内科学〔M〕.第14版.北京：人民卫生出版社，2013：2401-6，2442-9.

3蒋知新，张战强，霍文静，等.威廉姆斯血液学手册〔M〕.第8版.北京：人民军医出版社，2015：646-62.

4Reddi DM，Lu CM，Fedoriw G，etal.Myeloid neoplasms secondary to plasma cell myeloma：an intrinsic predisposition or therapy-related phenomenon? A clinicopathologic study of 41 cases and correlation of cytogenetic features with treatment regimens〔J〕.Am J Clin Pathol，2012；138(6)：855-66.

5周晓，翟勇平，梅建刚，等.本周氏蛋白催化作用与多发性骨髓瘤患者肾损伤的关系〔J〕.中国实验血液学杂志，2013；42(10)：684-8.

6周晓，翟勇平，梅建刚，等.桐氏蛋白消化作用与多发性骨髓瘤患者肾损伤的关系〔J〕.中国实验血液学杂志，2012；20(2)：339-43.

7胡影，陈世伦，钟玉萍，等.多发性骨髓瘤并发骨髓增生异常综合征1例并文献复习〔J〕.临床血液学杂志，2010；23(7)：407-8.

〔2015-06-29修回〕

(编辑曲莉)

国家自然科学基金资助项目(81160073)；江西省自然科学基金(20122BAB205024)

陈懿建(1971-)，男，博士，主任医师，教授，南昌大学，硕士生导师，主要从事白血病、血栓与止血的研究。

钟思思(1989-)，女，在读硕士，主要从事血液系统疾病的研究。

R733

A

1005-9202(2016)18-4621-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.108

1赣南医学院第一附属医院血液科