血管性痴呆与亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性研究进展

李　霖　张　晗　张翕婷　赵　培　朱金墙

(天津中医药大学，天津　300193)



血管性痴呆与亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性研究进展

李霖张晗1张翕婷赵培朱金墙1

(天津中医药大学，天津300193)

血管性痴呆；亚甲基四氢叶酸还原酶；基因多态性；同型半胱氨酸

血管性痴呆(VD) 是老年期痴呆的主要类型之一，是由一系列脑血管因素( 脑组织梗死、低灌注或出血等) 导致脑组织损害引起的以认知功能障碍为特征的综合征〔1〕。研究表明，年龄>65岁的人群中患病率为1%～4%，且每增加5岁患病率增加1倍〔2，3〕。临床研究和流行病学调查表明同型半胱氨酸(Hcy)水平升高是许多心脑血管疾病的独立危险因素，同时也可能是VD的危险因素之一〔4，5〕。5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是Hcy代谢的关键酶，MTHFR基因突变可引起高同型半胱氨酸血症〔6〕。因此，MTHFR可能是脑血管疾病的遗传易感因素。随着现代医学技术的不断发展，MTHFR基因多态性对VD的影响已引起许多学者的关注。

1　Hcy水平与VD

Hcy水平升高是心脑血管疾病的危险因素。近年来国内外研究显示，高同型半胱氨酸血症可能也是VD的危险因素。Sachdev〔7〕研究表明，高同型半胱氨酸血症可能通过诱发动脉粥样硬化及其造成的脑缺血坏死、脑白质疏松症、脑萎缩等，从而导致VD的发生。Schafer等〔8〕研究表明，血浆Hcy水平升高与认知功能降低有关，认为高同型半胱氨酸血症可能是认知障碍的危险因素之一。Ravaglia等〔9〕对62名65岁以上认知能力正常的老年人进行包括智能和语言在内的多项神经心理学测试，发现受试者血浆总Hcy增高与语言能力下降有关。这种能力下降可见于VD患者中，提示高同型半胱氨酸血症可能是VD的一个早期标志。近年来，国内许多学者研究发现，VD患者血浆Hcy水平明显高于非VD患者，且VD严重程度与血浆Hcy水平呈正相关〔10～12〕。

目前研究表明，Hcy导致VD的机制可能为直接损害大脑皮层神经元，损伤海马神经元DNA修复功能，加剧内皮细胞和神经元的氧化损伤，破坏脑组织内的微循环状态，改变神经元可塑性，从而导致认知功能障碍〔13，14〕。

2　MTHFR基因多态性与Hcy水平

MTHFR是一种黄素蛋白。MTHFR基因定位于染色体1P36.3上，包括11个外显子和10个内含子，cDNA全长为2.2 kb。研究发现，MTHFR基因至少有6个位点易发生碱基突变(C碱基容易突变为T碱基)，分别位于559、677、692、985、1 015和1 081处，其中以第4外显子的C677T位点碱基突变最为常见。突变后产生的3种基因型为：野生纯合型C/C (198bp) 、杂合型C/T(198/175 bp)及突变纯合型T/T (175 bp)〔15〕。MTHFR可将亚甲基四氢叶酸还原为甲基四氢叶酸，参与Hcy的再甲基化过程，是Hcy代谢途径中的关键酶之一。再甲基化过程中，MTHFR 催化5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5’-甲基四氢叶酸，在蛋氨酸合成酶和维生素B12的参与下，Hcy与5’-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸。MTHFR基因C677T碱基突变可使MTHFR热敏感性改变而致酶活性改变，突变纯合子酶与杂合子酶活性分别只有正常的30%和65%〔16〕。MTHFR活性下降可使血浆中Hcy的水平升高。Casas等〔17〕研究发现，与CT基因型和CC基因型相比，TT基因型能明显提高血浆Hcy水平。

3　MTHFR 基因多态性与VD

血浆Hcy水平升高是脑血管病及VD的危险因素，MTHFR基因突变使MTHFR的活性下降，导致高同型半胱氨酸血症。因此，MTHFR基因突变可能与VD密切相关。Frosst等〔6〕分析了MTHFR基因C677T多态性与心脑及周围血管病的关系，提出MTHFR基因突变(尤其是T/T纯合基因型)与血浆Hcy水平升高有关，是一种重要的血管病危险因素。另有研究表明，MTHFR基因TT型是冠心病、高血压、中风及小血管病的危险因素，而以上疾病都是导致VD发生的重要原因〔18～22〕。Gorgone等〔23〕研究发现，MTHFR基因TT型与认知功能障碍相关。因此，MTHFR基因多态性被认为是VD的危险因素之一。Liu等〔24〕对MTHFR C677T基因多态性与VD的关系进行Meta分析，全球范围内纳入11项研究，包括672个病例及1 038个对照，其中6项研究受试者为白种人，5项为亚洲人。结果表明，MTHFR基因的T等位基因或TT基因型是VD的危险因素；尤其在亚洲组研究中，TT基因型受试者发生VD的危险性是C等位基因携带受试者(包括CT基因型和CC基因型)的1.95倍。张艳珍等〔25〕对143例血管性认知功能障碍患者、122 例无认知损害脑梗死患者及140例正常者的MTHFR基因C677T基因型进行检测，发现3组研究对象的TT基因型分布有明显差异(P<0.01)，且血管性认知功能障碍组及脑梗死组的T等位基因发生频率明显高于正常对照组(P<0.05)。血管性认知功能障碍组、脑梗死组及正常对照组中，MTHFR基因C677T有突变者(尤其TT型者) 血浆Hcy水平均显著高于无基因突变者。MTHFR基因C677T突变致血浆Hcy水平升高可能是血管性认知功能障碍发病的重要遗传因素。

然而，近年来有研究认为MTHFR基因多态性与VD无关。Chapman等〔26〕对41名VD患者、49名老年痴呆患者和40名健康老年人进行MTHFR基因检测，结果显示MTHFR多态性与VD无关。庞国防等〔27〕对85例VD患者及130例正常健康老年人的MTHFR基因进行分析，发现 MTHFR的基因多态与VD 发生无明显相关性。北爱尔兰一项病例对照研究显示，VD与血浆Hcy升高相关，而与MTHFR基因多态性无关〔4〕。吴多斌等〔28〕对135例散发性痴呆(SAD)患者、29例VD患者及138例健康老年人(>65岁)进行MTHFR基因检测，计算各等位基因频率或突变频率。结果显示病例组T频率略高于对照组，经统计分析各组间无显著性差异。王哲等〔29〕对42例VD患者与50例正常老年人及48例非痴呆脑梗死患者进行MTHFR基因多态比较，并检测总Hcy水平，发现3种基因型之间的血浆Hcy水平差异无统计学意义。钟巧莹等〔30〕检测68例VD及34例非痴呆脑梗死患者的血浆总Hcy水平和MTHFR基因多态性，结果发现VD患者的血浆总同型半胱氨酸水平显著高于非痴呆脑梗死组(P<0.01)，但3组基因型和等位基因频率相比，差异均无统计学意义(P>0.05)。

MTHFR基因多态性与VD无关的原因可能有以下几点：(l)MTHFR的C677T突变对老年变性疾病仅有较弱的致病性〔31〕，因而可能未表现出统计学差异。(2)由于年龄及性别是VD的重要危险因素，研究中病例选择的差异可能对研究结果产生影响。(3)研究例数相对较少，存在遗传和疾病异质性等。(4)血浆Hcy水平受遗传与环境等因素的共同影响，当试验结果未出现统计学意义时，不应排除MTHFR基因影响的可能性。(5)MTHFR基因C677T突变的频率在不同人群、种族以及地区分布上存在一定的差异。有研究表明TT基因型突变率在西班牙裔中为13%，在白种人中为8%，在非裔美国人中仅为1.5%〔32〕，而在意大利北部人群中可高达到21%〔33〕。(6)目前尚无统一的VD诊断标准，且各研究中基因多态性检测的方法略有不同。

4　小结与展望

MTHFR基因突变可降低亚甲基四氢叶酸还原酶的活性，导致高同型半胱氨酸血症的发生。Hcy升高与VD的发生密切相关。MTHFR基因多态性可能是VD的潜在危险因素。然而，目前国内外研究表明Hcy和MTHFR与VD发生的临床证据仍不确切，Hcy和MTHFR是否为VD危险因素的观点不一致，尚存在争议。进一步明确VD与MTHFR基因多态性的关系，将为防治VD提供新的靶点。笔者认为关于VD与MTHFR基因多态性的关系的临床研究设计应注重以下方面的改进：①进行大样本、多地域、多种族及人群的临床研究，采用多中心、随机对照、双盲等试验方法，使研究结果更加可靠；②应尽量排除年龄、性别及环境等VD危险因素的干扰；③规范VD的诊断标准及相关指标的检测方法。

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〔2016-05-15修回〕

(编辑曲莉)

国家自然科学基金项目(81273815，81503279)

朱金墙(1985-)，男，博士，助理研究员，主要从事中医药防治心脑血管疾病研究。

李霖(1990-)，女，博士在读，主要从事中医药防治心脑血管疾病的研究。

R743.9

A

1005-9202(2016)18-4638-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.117

1天津中医药大学中医药研究院