内生致热原3受体在发热中的研究进展

孟庆超　张　量

(沈阳医学院基础医学院生理学教研室，辽宁　沈阳　110034)



内生致热原3受体在发热中的研究进展

孟庆超张量

(沈阳医学院基础医学院生理学教研室，辽宁沈阳110034)

前列腺素E2;内生致热原(EP)3受体;发热;体温调节

发热是由于发热激活物作用于机体，导致内生致热原(EP)产生，入脑作用于体温调节中枢，继而引起发热中枢介质的释放和体温调定点的改变，最终引起发热。前列腺素(PG)E2是人体内广泛存在的前列腺素类物质。PGE2是一种小分子物质，能透过血脑屏障，刺激下丘脑前部和脑干负责体温调节的神经元，进而引发体温变化。其调节体温功能是通过与其EP受体结合后的信号转导途径实现的。EP受体已鉴定有4种亚型:EP1、EP2、EP3和EP4，其中EP3受体的表达变化和信号转导途径与发热关系密切，是目前该领域研究热点之一。

1　EP3受体的分子特性

EP受体属 G蛋白耦联受体超家族，具有7次跨膜的疏水α-螺旋、 胞外的c-末端及胞内的N-末端3个结构域 。目前已知PGE2受体有4个亚型分别为:EP1、EP2、EP3、EP4。其中编码EP3受体的基因在转录过程中产生多种mRNA剪接变体。剪接变体的差异导致胞外c-末端氨基酸序列改变，人类编码EP3受体的基因在转录过程中可产生9种不同mRNA来编码8种不同的EP3受体亚型，如EP3-Ⅰ、EP3-Ⅱ、EP3-Ⅲ、EP3-Ⅳ、EP3-Ⅴ和EP3-Ⅵ等，人肾脏、胰腺和子宫EP3mRNA表达最丰富，在心脏、肝脏、骨骼肌、小肠、结肠、前列腺、卵巢和睾丸中也有表达〔1,2〕。Vasilache等〔3〕应用实时荧光聚合酶链反应(PCR)分析显示，在小鼠下丘脑体温调节中枢中主要表达EP3α，EP3γ大约占总EP3受体的15%，EP3β少量表达。

2　EP3信号转导通路的研究

EP3受体与多种病理生理反应有着密切联系，如体温调节、肿瘤生长和血压调节等。不同的EP3异构体可以和不同的G蛋白耦联，在EP3受体激动剂诱导下，引起细胞内第二信使浓度变化，激活相应的靶酶，发挥作用〔4～6〕。EP3受体可与Gq、Gi和Gs蛋白耦联，胞内主要效应表现为钙离子(Ca2+)、三磷酸肌醇(IP3)水平升高和环磷酸腺苷(cAMP)水平降低〔7,8〕。Israel等〔9〕应用免疫印迹分析表明nmol浓度的PGE2可通过EP3-Ⅱ和EP3-Ⅲ亚型强烈激活细胞外信号调节激酶(ERK 1/2)使之磷酸化，而EP3-Ⅰa 亚型作用是最小的，只发生在μmol浓度PGE2；PGE2通过EP3-Ⅲ受体亚型激活的ERK 1/2磷酸化的途径包括Galpha(i)/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶(PK)C/Src和表皮生长因子受体(EGFR)依赖途径，而通过EP3-Ⅱ受体亚型激活ERK 1/2的磷酸化的途径包括Galpha(i)/Src和EGFR依赖途径。

3　EP3与发热的关系

PGE2是重要的中枢性体温正调节介质之一，发热时下丘脑体温调节中枢内的PGE2含量及其受体的表达均增高。脑室注射及静脉注射白细胞介素(IL)-1β，静脉注射大剂量脂多糖(LPS)均是通过诱导中枢PGE2的合成增加而引起发热，且小鼠实验中PGE2只有作用于EP3后才引起发热效应〔10〕。应用EP1、EP2和EP3受体激动剂注射猪脑室发现，EP2、EP3和EP2/EP3受体激动剂均可以导致猪体温升高，其中EP3受体激动剂作用最为显著，而EP1受体激动剂未能引起发热〔11〕。Oka等〔12,13〕应用基因敲除小鼠进行实验，结果发现脑室内注射EP1和EP3受体激动剂均可引起发热效应，而EP4受体激动剂却能抑制发热效应，并且视前区(POA)单独注射EP1受体激动剂只引起了痛觉过敏而不是高热。有研究显示EP1和EP3受体参与了系统性炎症引起的发热，没有参与中心体温(Tc)生理升高或心理应激引起的体温升高〔14〕。由于动物种属差异，文献之间关于EP受体引起发热还存在分歧。

4　EP3对体温调节的作用

目前大多数文献提示EP3介导发热的可能性较大，许多学者针对EP3受体做了研究。Nakayama等〔15,16〕首先发现热敏神经元在POA，并发现神经元自发放电频率增加期间，下丘脑温度升高。PGE2是发热的主要介质，其中EP3受体介导PGE2引起发热。在POA特定区域的神经元胞体和树突上表达了大量的EP3受体分别是:正中视前核(MnPO)和内侧视前区(MPO)〔17,18〕。该区域的EP3受体亚群的信号直接投射到下丘脑背内侧核(DMH)或延髓中缝苍白球(rRPa),并发现投射到DMH区域的神经元是γ-氨基丁酸(GABA)能的〔19,20〕。GABA(A)受体拮抗剂或GABA(A)受体表达下降在DMH或rRPa引发发热反应，包括棕色脂肪组织(BAT)产热和心动过速〔21～24〕。PGE2与EP3受体结合后G蛋白与EP3受体发生耦联使cAMP水平降低。脑室内注射PGE2导致POA内cAMP水平降低，而应用cAMP降解酶抑制剂(磷酸二酯酶抑制剂)可使发热反应减弱〔25〕。这些结果表明，表达有EP3受体的POA神经元有可能通过与PGE2结合，抑制在DMH或rRPa的GABA能产热神经元，并使POA内的cAMP水平下降，从而引起发热反应。另外，α(1)-肾上腺素能受体介导体温过低反应，同PGE2介导的发热反应相反〔26〕。李沧海等〔27〕给大鼠脑室注射EP3受体激动剂硫前列酮和同等量的PGE2发现均可使大鼠体温升高并呈剂量关系；分别和同时给予磷酯酰肌醇特异性磷酯酶C(PI-PLC)和Ca2+/ 钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)抑制剂(KN-62)，新霉素(Neo)和KN-62均可抑制硫前列酮和PGE2的升温作用，其中Neo比较显著；Neo可使IP3和二酰甘油(DG)生成减少，影响IP3-Ca2+和DG-PKC通路，说明PI-PLC-IP3-Ca2+参与了发热机制；同样，KN-62是CaMKⅡ特异性抑制剂说明CaMKⅡ参与了发热机制。这些结果提示PGE2可能主要通过EP3受体诱导大鼠发热,其胞内环节可能与PI-PLC-IP3-Ca2+/CaM-CaMKⅡ通路有关〔27〕。

5　EP3受体的应用与展望

目前研究发现表达在小鼠眼角膜上的EP3受体对眼表炎症有很好的抑制作用，由于在人眼表也表达有EP3受体，这结果提示了一种新的治疗眼角膜疾病的方法〔28〕。有学者提出前列腺素EP3受体抑制剂与新抗血小板聚集药不但可以有效抑制血小板的聚集,而且不会延长出血时间〔29〕。另外，在血压和癌症等疾病中也已经有许多的文献提出了新的思路。EP3受体参与了多种生物功能，也与许多疾病密切相关，但是许多机制尚待后续的研究。针对EP3受体的研究可以了解疾病的发生和发展，如:高血压、癌症和炎症等。特别是选择性的以EP3受体为靶受体的，为疾病的治疗提供新的方案可能。

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〔2015-05-26修回〕

(编辑王一涵)

国家和辽宁省大学生创新创业训练计划项目(No.201310164005)；沈阳市科技局科技计划项目(No.F13-221-9-49)

张量(1970-)，女，教授，硕士生导师，主要从事神经细胞损伤与中枢源性发热治疗研究。

孟庆超(1992-)，男，主要从事神经细胞损伤与中枢源性发热治疗研究。

R364.6

A

1005-9202(2016)18-4650-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.122