卵巢癌的分子靶向治疗进展

杨梅琳，李涧，张廷彰，徐丛剑

妇科肿瘤研究

卵巢癌的分子靶向治疗进展

杨梅琳，李涧，张廷彰，徐丛剑△

卵巢癌是妇科肿瘤死亡的首要原因。化疗药物在卵巢癌初始治疗时多数有效，但长时间使用则会引起肿瘤耐药性和正常组织严重损伤等，因此在复发性卵巢癌的治疗中具有局限性。分子靶向治疗作为卵巢癌治疗的新方式，近年获得了多项突破性研究成果，尤其在复发性及耐药性卵巢癌中其可以延长疾病无进展生存期，从而弥补了化疗的不足。其中，抗血管生成类药物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂已逐步运用于临床治疗。此外，分子靶向治疗也可通过生物标志物进行分子分型，实现卵巢癌的个体化治疗，这将成为未来治疗研究的新趋势。本文回顾卵巢癌靶向治疗药物的研究进展，分析分子分型运用于卵巢癌治疗的前景，进而探讨分子靶向药物在卵巢癌治疗中的价值。

卵巢肿瘤；受体，表皮生长因子；血管生成抑制剂；聚ADP核糖聚合酶类；免疫抑制剂；治疗

2016年美国癌症统计报告显示，卵巢癌仍居妇科肿瘤死因首位［1］。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）2002—2012年10年统计显示，卵巢癌的死亡率无明显改变，5年生存率仅为45.6％［2］，这可能是由于卵巢癌早期诊断困难、高复发率以及复发性卵巢癌难以治疗等原因。目前，对于复发性卵巢癌患者仍缺乏有效治疗手段，治疗目的在于尽量延长无进展生存期（PFS），公认的主要治疗方法仍是化疗和肿瘤细胞减灭术。对铂类敏感患者主要采用铂类+紫杉醇方案，而铂类耐药患者则采用脂质体阿霉素、吉西他滨、拓扑替康等单药尽量延长无铂治疗期，继而再考虑含铂化疗方案。随着肿瘤发病机制研究的逐步深入，分子靶向治疗也不断取得新的进展，该方法针对已明确的致癌位点进行靶向性药物治疗，对肿瘤细胞予以特异性杀伤，最大限度地保护正常组织，从而将不良反应最小化。在各个系统的肿瘤中，已有部分靶向药物成功运用于临床治疗并收获可观的治疗效应，例如伊马替尼用于治疗胃肠道间质瘤，贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗用药，索拉非尼治疗晚期肝癌，舒尼替尼治疗肾癌等，此外乳腺癌和肺癌亦分别拥有疗效显著的分子靶向药物。相比之下，卵巢癌的分子靶向治疗研究起步较晚，但根据目前已有临床证据显示，分子靶向治疗可能成为卵巢癌治疗的有效手段之一，尤其在耐药性、复发性、晚期卵巢癌患者中，分子靶向治疗突显其治疗优势。现对卵巢癌的靶向治疗药物进行综述，并探讨未来的研究趋势。

1　抗人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER/ErbB）的药物

HER/ErbB家族是一组跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs），该家族包括4种同源蛋白：HER1/ErbB1（也称为epidermal growth factorreceptor，EGFR）、HER2/ErbB2（neu）、HER3/ ErbB3、HER4/ErbB4。HER家族广泛参与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭、转移以及血管生成等。目前运用于临床试验研究的EGFR抑制剂可分为单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）两类。在乳腺癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤中，该类药物已逐步运用于临床治疗，而在卵巢癌中的研究相对不足，其中EGFR（HER1/ErbB1）和HER2两个靶点研究较多。

1.1抗EGFR（HER1/ErbB1）药物在正常的卵巢上皮细胞中，EGFR的表达量较低，而在上皮性卵巢癌中EGFR有不同程度的过表达。EGFR的表达量与预后不良呈正相关，且EGFR的配体是肿瘤发展和铂类耐药重要的影响因子［3］。

厄洛替尼（Erlotinib，OSI-774）是研究较早的抗EGFR的小分子TKI，其与三磷酸腺苷（ATP）竞争性结合EGFR酪氨酸激酶催化域，阻断EFGR介导的下游信号传递，抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。多项Ⅱ期临床试验表明，厄洛替尼不论作为单药，或联合铂类化疗用于治疗复发性、晚期、耐药性卵巢癌的效果不理想，在铂类耐药患者中客观缓解率（ORR）均不足10％［4-5］。在一项纳入835例患者的Ⅲ期临床试验中，厄洛替尼作为一线化疗治疗后的维持治疗药物，PFS和总生存期（OS）均无改善［6］。但是，在一项仅有6例患者的临床试验中，评价了大剂量拓扑替康治疗失败患者应用厄洛替尼联合拓扑替康的疗效，以糖类抗原125（CA125）作为评价标准，其中1例患者达到部分缓解（PR）［7］。吉非替尼（Gefitinib，Iressa）是另一种抗EGFR的TKI，其治疗卵巢癌的临床试验结果不尽如人意。由国际妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）发起的一项Ⅱ期临床试验中，运用吉非替尼单药治疗30例原发或复发性卵巢癌患者，仅有4例患者的PFS大于6个月，而中位PFS仅有2.17个月［8］。拉帕替尼（Lapatinib，GW572016）是一种能够双重抑制EGFR和HER-2 的TKI，在拉帕替尼单药或者联合拓扑替康治疗卵巢癌的临床Ⅱ期试验中，疗效均不显著［9-10］。

西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux）是抗EGFR的mAb。目前，仅有Konner等［11］肯定了西妥昔单抗可能存在部分治疗价值，发现针对晚期卵巢癌患者，联合西妥昔单抗和卡铂/紫杉醇作为初始治疗方案，可以延长中位PFS达到14.4个月，其中PFS为18个月的比例占38.8％。

1.2抗HER2的药物主要代表药物有曲妥珠单抗 （Transtuzumab，Herceptin） 和 帕 妥 珠 单 抗（Pertuzumab，2C4，Perjeta），均为mAb。曲妥珠单抗已被批准治疗HER2/neu阳性的乳腺癌患者，而在卵巢癌中的效果却不理想。Bookman等［12］在一项Ⅱ期临床试验中，运用曲妥珠单抗单药治疗复发性或高表达HER2的原发性卵巢癌，结果ORR仅为7.3％，39％患者疾病无进展。帕妥珠单抗在Ⅱ期临床试验中，ORR仅为4.3％～13.8％，未能证明其在复发性、耐药性卵巢癌治疗中的显著效果［13-14］。但是，在2015年美国临床肿瘤协会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）会议上Kurzeder等［15］汇报的PENELOPE试验则肯定了帕妥珠单抗对卵巢癌的疗效。PENELOPE是一项随机双盲Ⅲ期临床试验，对156例患者的研究发现联合化疗与帕妥珠单抗治疗铂类耐药且HER3 mRNA低表达的卵巢癌患者有效，其中化疗方式包括了吉西他滨、紫杉醇、拓扑替康3种，帕妥珠单抗可改善中位PFS，其中联合吉西他滨和紫杉醇的效果更为显著。因此HER3 mRNA可作为筛选卵巢癌患者的生物标志物，揭示了更适合帕妥珠单抗临床获益的人群。虽然抗HER/ErbB药物用于治疗卵巢癌的多项临床试验的结论令人失望，但在基于寻找不同生物标志物的前提下，仍有很大的探索空间。

2　抗血管生成的药物

血管生成是指在已有的微血管床上芽生出新的毛细血管的过程。肿瘤组织有其特有的复杂的血管生成调节途径，血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF） -VEGF受 体（VEGFR）和血管生成素轴（Ang-Tie2）是其主要的信号转导通路，其在卵巢癌生长、转移以及腹水形成过程中起着重要作用。

2.1抗VEGF药物肿瘤细胞可通过分泌VEGF诱导血管生成，增加血管通透性，协助肿瘤细胞进入脉管系统。贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）是较早研究发现的VEGF抑制剂。2004年，贝伐单抗通过美国食品和药物管理局（FDA）批准成为首个上市的VEGF抑制剂，并于2010年在中国成功上市。迄今已有4项关于贝伐单抗治疗卵巢癌的Ⅲ期临床随机对照试验（RCT）完成。

2011年报道的2项临床Ⅲ期试验分别为GOG 218试验［16］和ICON7试验［17］。GOG 218试验选取晚期卵巢癌患者，包括理想减瘤术后、亚理想减瘤术后以及Ⅳ期患者，在化疗基础上加用贝伐单抗能有效延长PFS。ICON7试验发现在高危组卵巢癌患者中［根据国际妇产科联盟（FIGO）分期将患者分为低危组（Ⅰ～Ⅲ期，残余病灶≤25 px）和高危组（Ⅳ期的患者或Ⅲ期非满意减瘤或未手术的患者）］，化疗联合贝伐单抗组PFS显著改善3.6个月，OS显著改善7.8个月。GOG 218试验和ICON7试验一致支持在具有进展高危因素的预后不良患者中，联合使用贝伐单抗作为一线治疗可能延迟复发和延长生存期。

针对贝伐单抗治疗铂类敏感复发的卵巢癌，目前有2项Ⅲ期临床试验，分别为2012年的OCEANS试验［18］和2015年的GOG 213试验。OCEANS试验选择了484例铂类敏感的复发性卵巢癌患者，应用卡铂联合吉西他滨及贝伐单抗治疗复发患者时，中位PFS显著延长4个月，ORR达到78.5％，而卡铂联合吉西他滨组为57.4％（P＜0.000 1）。GOG 213也为临床Ⅲ期试验，目前正在进行中。铂类耐药的复发性卵巢癌患者是临床治疗的难点，目前单药化疗是标准治疗，而近期的临床Ⅲ期AURELIA试验则证实了联合贝伐单抗能有效抑制疾病进展。该试验纳入361例既往接受过不超过2种抗癌疗法的铂类耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，将患者进行随机分配，其中化疗治疗药物包括紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康。结果表明，贝伐单抗联合化疗组中位PFS为6.7个月，ORR为30.9％，单纯化疗组中位PFS为3.4个月（P＜0.001），ORR为12.6％（P＜0.001），达到了研究的主要终点，且所有亚组患者的无进展生存均一致获益。在基线水平即有腹水的患者中，贝伐单抗也有效降低了腹水穿刺率。OS也有延长趋势（贝伐单抗组OS为16.7个月，单纯化疗组OS为13.3个月）［19］。以上Ⅲ期临床试验奠定了贝伐单抗在复发性卵巢癌治疗中的地位，尤其在铂类耐药性复发性卵巢癌患者中。2014年贝伐单抗已成为首个被欧盟批准用于一线、铂类耐药复发及铂类敏感复发卵巢癌的治疗，并且得到美国国立综合癌症网络（NCCN）实践指南的推荐。

基于贝伐单抗治疗卵巢癌的有效性，许多临床试验进一步针对最佳用药方法开展研究，包括最佳用药时间（AGO-OVAR-17/BOOST）、联合高剂量密度化疗（GOG 262，OCTAVIA）、联合腹腔内灌注化疗（GOG 252）或联合新辅助化疗（GOG 262，ROSiA）的研究等。此外，为进一步阐释贝伐单抗治疗卵巢癌的适宜人群，在2015年ASCO会议上Birrer等［20］汇报的一项回顾GOG 218试验的研究中，发现了5项生物标记物与PFS/OS有关，分别是CD31、VEGF-A、VEGFR-2、神经纤毛蛋白1（Neuropilin-1）和MET，其中CD31高表达的患者接受贝伐单抗治疗及维持治疗可改善PFS和OS，提示CD31可能成为贝伐单抗用于卵巢癌临床治疗的生物筛选标志物。

2.2抑制Ang-Tie2药物Trebananib（AMG386）是一种重组缩氨酸-Fc融合蛋白（肽体），通过调控Ang-Tie2实现对肿瘤生长调控。Monk等［21］为评价Trebananib治疗卵巢癌的效果进行了TRINOVA-1临床试验，纳入的919例复发性卵巢癌患者，随机分为紫杉醇+安慰剂组和紫杉醇+Trebananib组。紫杉醇+Trebananib组的中位PFS为7.2个月，明显大于紫杉醇+安慰剂组的 5.4个月（P＜0.000 1）。Trebananib治疗过程中的一些不良反应主要表现为水肿，如局部水肿、胸腔积液、腹水等，总体评估2组间不良反应无明显差异。

此外，还有一些临床研究相对较少的抗血管生成药物也表现出了较好的应用价值。例如，一项Ⅲ期临床试验显示帕唑帕尼（Pazopanib）作为化疗治疗后无进展的卵巢癌患者的维持治疗方案，可延长中位PFS［22］。ICON6Ⅲ期临床试验研究的西地尼步（Cediranib，AZD2171）治疗复发性铂类敏感卵巢癌患者，可显著延长中位PFS［23］。

3　聚腺苷酸二磷核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂

放疗和部分化疗药物通过损伤DNA而杀灭肿瘤细胞，但肿瘤细胞可以通过DNA修复酶进行损伤修复，从而使其具备治疗抗性。PARP是一种广泛存在于真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶，在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥着重要作用。PARP抑制剂则可以阻断肿瘤细胞自身DNA修复过程，使基因组不稳定而导致肿瘤细胞死亡。

奥拉帕利（Olaparib，AZD2281，KU-0059436，AstraZeneca）是首个在欧盟获批上市的PARP抑制剂。Ledermann等［24］的研究发现，奥拉帕利可作为铂类敏感复发卵巢癌患者的维持治疗药物，且对含有同源重组基因缺陷［如携带乳腺癌易感基因（BRCA）突变］的患者更敏感。BRCA突变人群中，奥拉帕利可显著延长中位PFS 6.9个月。基于已发表的临床试验，目前奥拉帕利作为维持治疗的2项Ⅲ期临床试验（SOLO1和SOLO2）正在进行中，预计在2016年得出结果。此外，Liu等［25］进行的一项随机Ⅱ期临床试验值得关注，该研究联合奥拉帕利和西地尼步2种分子靶向药物治疗铂类敏感复发卵巢癌患者，结果表明联合治疗组PFS得到显著改善（17.7个月vs. 9个月，P=0.005），ORR可达80％。并且在野生型BRCA患者和BRCA突变状态不明的患者中，联合治疗组PFS也显著延长。这项研究将分子靶向药物取代化疗药物作为卵巢癌复发的初始治疗，为复发性卵巢癌提供了新的治疗方案。

芦卡帕利（Rucaparib）是首个获得美国FDA批准的PARP抑制剂。ARIEL2试验为一项Ⅱ期临床试验，该试验中运用了基因组瘢痕即同源重组标志技术，将受试患者分为了BRCA突变组、BRCA突变类似亚组以及生物标志物均阴性组。研究对象为204例高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，他们均接受过至少1次铂类为基础的治疗但仍对铂类敏感。结果表明芦卡帕利对突变型BRCA卵巢癌患者有益，中位PFS为9.4个月，ORR为82％，对BRCA突变类似亚组患者中也是有效的，中位PFS为7.1个月，ORR为45％，而生物标志物均阴性者中位PFS 为3.7个月，ORR为21％，临床效果十分显著［26］。此外，Abbott的veliparib、BioMarin的BMN-673、Tesaro 的niraparib等也都逐步进入临床试验研究中。

4　免疫制剂

叶酸受体抗体（folate receptor antibodies）和CA-125单克隆抗体是卵巢癌治疗中研究较早的免疫制剂。Vintafolide（EC145）是叶酸-去乙酰基长春碱单酰肼缀合物，临床Ⅱ期PRECEDENT试验［27］评估Vintafolide联合脂质体阿霉素（PLD）与PLD单药治疗复发性铂类耐药卵巢癌患者，发现仅在叶酸受体阳性的患者中，中位PFS有延长趋势，但差异无统计学意义。一项临床Ⅲ期 PROCEED试验进一步探讨了Vintafolide对铂类耐药的卵巢癌患者的治疗效果，结果显示PFS无显著改善，该试验已于2014年初宣告停止。另1种叶酸受体抗体Farletuzumab（MORAb-003）用于铂类敏感首次卵巢癌复发治疗的临床Ⅲ期FAR 131试验也未能达到PFS的主要观察终点，但对于某些亚群患者PFS能否有改善目前尚在研究中［28］。此外，叶酸受体抗体IMGN853通过Ⅰ期临床试验证实了其在叶酸受体α阳性铂类耐药卵巢癌患者中有治疗效果，进一步临床试验验证正在进行中［29］。鼠源性单克隆抗体OvaRex（Mab-B43.13，oregovomab）是一种CA125抗体，目前暂未获得其对卵巢癌治疗显著有效的临床证据。

值得关注的是，近期发现对复发性卵巢癌有疗效的新药纳武单抗（Nivolumab，Opdivo）能结合阻碍机体免疫应答的PD-1抗体，从而恢复机体免疫对肿瘤细胞的抵抗力。已有临床试验证实纳武单抗对铂类耐药复发性卵巢癌治疗有效，更多的临床试验将以此为基础开展［30］。

5　结语

越来越多的研究对卵巢癌发病、耐药等分子机制进行了详尽的阐释，但目前的临床试验仅证实了少数药物的有效性，其中包括抗血管生成药物和PARP抑制剂。区别于传统化疗，分子靶向药物治疗的优势不在于提高ORR，而是基于其对正常组织的良好保护性，在长期使用中实现PFS和OS的延长。除新药开发外，在已有的临床试验基础上进行回顾性分析，通过不断寻找合适的生物标志物，将分子靶向药物应用于临床使患者获益最佳将具有重要临床意义，在此基础上可实现卵巢癌的个体化治疗，这是目前研究欠缺之处，也是未来分子靶向治疗的重要发展方向。

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［本文编辑秦娟］

Progress of Molecular Targeted Therapy in Ovarian Cancer

YANG Mei-lin，LI Jian，ZHANG Ting-zhang，XU Cong-jian. Department of Obstetrics and Gynecology，Xiamen Chang Gung Hospital，Xiamen 350200，China（YANG Mei-lin，LI Jian，ZHANG Ting-zhang）；Department of Obstetrics and Gynecology，Gynecologic Cancer Research Center，Taoyuan Branch Hospital of Chang Gung Memorial Hospital，Taoyuan，Taiwan Province，China（ZHANG Ting-zhang）；Obstetrics and Gynecology Hospital，Department of Obstetrics and Gynecology of Shanghai Medical School，Fudan University，Shanghai 200011，China（XU Cong-jian）；Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases，Shanghai 200433，China（XU Cong-jian）；Institutes of Biomedical Sciences，Fudan University，Shanghai 200032，China（XU Cong-jian）

LI Jian，E-mail：jack_leecg@126.com

【Abstract】Ovarian cancer is still the leading cause of death from gynecological caner.Chemotherapy usually shows effectiveness in initial treatment of ovarian cancer，but resistance and toxicities increase over time which limits its use in recurrent cases.Targeted therapy offers a new treatment of ovarian cancer and some impressive breakthroughs have been achieved.Especially in the recurrent and resistant ovarian cancer，targeted therapy can prolong the progression free survival that make up for the deficiency of chemotherapy.Among them，antiangiogenic therapy and PARP inhibitors have been gradually applied in clinical treatment.Besides，personalized medicine could probably be realized in the future through biomarker profiles in targeted therapy.We here summarize drugs in targeted therapy of ovarian cancer，describe the prospects of biomarkers and define the role of molecular targeted therapy in the treatment of ovarian cancer.

Ovarian neoplasms；Receptor，epidermal growth factor；Angiogenesis inhibitors；Poly（ADP-ribose）polymerases；Immunosuppressive agents；Therapy （J Int Obstet Gynecol，2016，43：407-411）

国家自然科学基金（81272879）

350200福建省厦门长庚医院妇产科（杨梅琳，李涧，张廷彰）；台湾省桃园市长庚纪念医院妇产科，台湾省桃园市长庚纪念医院妇科肿瘤研究所（张廷彰）；复旦大学附属妇产科医院，复旦大学上海医学院妇产科学系，上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室，复旦大学生物医学研究院（徐丛剑）

李涧，E-mail：jack_leecg@126.com

△审校者

2016-03-11）