松弛素参与生理及病理妊娠的研究进展

廖华，刘兴会，曾蔚越

·综述·

松弛素参与生理及病理妊娠的研究进展

廖华，刘兴会△，曾蔚越

松弛素（relaxin，RLX）是胰岛素超家族的一员，对维持正常妊娠和分娩具有重要作用。RLX主要由卵巢黄体分泌。RLX及其受体松弛素家族多肽受体1（relaxin family peptide receptor 1，RXFP1）广泛分布于卵巢、子宫内膜、蜕膜、胎盘和胎膜组织。RLX参与胚胎发育、乳腺和子宫发育、妊娠维持、宫颈成熟、分娩发动以及妊娠期间循环系统代偿等多环节。RLX表达异常与流产、早产、胎膜早破、妊娠期高血压疾病和胎儿生长受限等多种病理妊娠有关。RLX及其受体RXFP1是母胎免疫耐受细胞因子调控网络中的重要一环。目前已知RLX是一种多能效的激素，除生殖系统外，还在肝脏、肾脏、心脏、大脑等组织器官，参与复杂多样的病理生理调节，具有广阔的应用前景。综述RLX参与生理及病理妊娠的最新研究进展。

松弛素；妊娠；胚胎发育；胚胎植入；流产，自然；早产；胎膜早破；高血压，妊娠性

【Abstract】Relaxin（RLX）is one of the members of insulin superfamily，which play important roles in normal pregnancy maintenance and labor initiation.In females relaxin is produced mainly by the corpus luteum.RLX and its receptor，family peptide receptor relaxin（RXFP1）are widely distributed in ovary，endometrium，deciduas，placenta and fetal membranes.RLX regulates the development of embryo，mammary gland and uterus，the maintenance of pregnancy，cervical ripening，labor initiation and maternal cardiovascular adaptation to pregnancy.Abnormal expressions of relaxin are related to higher incidences of pathologic pregnancies including abortion，preterm birth，premature rupture of fetal membranes，hypertensive disorders in pregnancy and fetal growth restriction.RLX and its receptor，RXFP1 acts important roles in the cytokine regulation network in the maternal-fetal immune tolerance.So far，RLX is known as a multi-effective and promising hormone that participates in much physiological and pathologic process in liver，kidney，heart and brain besides productive system.This review is focused on summarizing the recent advances of researches in the roles for RLX in physiological and pathologic pregnancies.

【Keywords】Relaxin；Pregnancy；Embryonic development；Embryo implantation；Abortion，spontaneous；Premature birth；Fetal membranes，premature rupture；Hypertension，pregnancy-induced （J Int Obstet Gynecol，2016，43：388-392，402）

松弛素（relaxin，RLX）是发现最早的多肽激素之一，分子质量约为6 ku。1926年，Hisaw［1］首次将妊娠豚鼠的血清注射于未孕豚鼠皮下，发现未孕豚鼠耻骨韧带出现松弛效应。1930年，Fevold等［2］从母猪黄体中提取出该物质，将其命名为“松弛素”。目前已知RLX在生殖系统中有表达外，还发现其在肝脏、肾脏、心脏、大脑等不同组织器官中表达，参与复杂多样生理及病理过程，是一种多靶器官多效能的激素，具有广阔的研究和应用前景［3］。人类松弛素样多肽家族包括松弛素RLX1、RLX2、RLX3以及胰岛素样多肽3（insulin like peptides 3，InsL3）、lnsL4、lnsL5和InsL6。人体内RLX有3种类型，分别为H1（RLX1）、H2（RLX2）和H3（RLX3），其中H2（RLX2）是组织储存及血液循环中存在的主要形式。H1、H2的分子结构非常接近，仅13个氨基酸序列排列有别，两者基因属于同源异构体［4］。H3与H1、H2仅在受体结合部位有共同结构，主要存在于大脑。RLX对维持正常妊娠和分娩具有重要作用，本文就RLX参与生理及病理妊娠的最新研究进展进行综述。

1　RLX的组织表达

RLX由黄体合成，存在于血液循环中，是H2基因产物。RLX在女性体内主要由黄体分泌，子宫内膜基质细胞和腺上皮细胞也可分泌RLX。蜕膜、胎盘和胎膜分泌RLX，以自分泌或旁分泌形式发挥作用。

正常月经周期中，血液循环中的RLX水平在黄体生成激素（LH）峰出现后的6～7 d开始增加。妊娠期血浆RLX水平波动与人绒毛膜促性腺激素（hCG）类似。在妊娠黄体的作用下，RLX在妊娠前3个月水平较高，妊娠8～12周时达到峰值，此后血浆浓度下降约20％，并在妊娠过程中维持或稍低于此水平。

2　RLX受体种类及分布

RLX发现迄今已接近90年，但RLX受体在2002年才被发现。2002年，Hsu等［5］利用同源分析的方法发现并克隆了RLX的内源性受体——富亮氨酸的G蛋白偶联受体7（leucine rich repeat containing G protein coupled receptors 7，LGR7）和LGR8。LGR7 和LGR8在2006年分别被重新命名为松弛素家族多肽受体1（relaxin family peptide receptor，RXFP1）和RXFP2［6］。

RLX是RXFP1的内源性配体，RXFP1与RLX的亲和力是RXFP2的5倍，参与调节机体广泛的生理活动［7］。RXFP2是InsL3的受体，调节雄性睾丸下降等男性生殖活动［8］。RXFP3、RXFP4分别是RLX3 和InsL5的受体。RLX3-RXFP3主要存在于大脑可刺激摄食反应，激活下丘脑-垂体-性腺系统［9］。InsL4 和InsL6不与目前发现的任何RXFP受体结合，对这2种激素尚缺乏深入了解［7］。

大脑、肾脏、心脏、肺、肝、肾上腺、甲状腺、腮腺、骨骼肌、外周血细胞、单核细胞系人急性单核细胞白血病细胞1（THP-1）、骨髓和皮肤组织均检测到RXFP1 mRNA的表达。人RXFP1分布于卵巢、子宫、宫颈、乳头、乳腺、胎盘、睾丸和前列腺。女性月经周期中，子宫内膜RXFP1在分泌早期表达上升，分泌晚期和月经期则明显下降［10］。RXFP2在男性体内主要分布于有丝分裂后的精原细胞、附睾和输精管；女性体内则位于卵母细胞、卵泡膜细胞。除生殖系统外，RXFP2还广泛分布于肾脏、甲状腺、骨骼肌、子宫、外周血细胞、骨髓和大脑组织等。

3　RLX的信号转导机制

RLX通过复杂多样的信号转导机制在机体中发挥其多样的生物学效应，包括环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）途径、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径和一氧化氮（NO）途径等。根据作用细胞类型的不同，RLX与受体结合后激发的信号转导通路也有所不同。其中，cAMP途径是RLX最重要的信号转导途径。

除经典的快速G蛋白偶联受体（guanosinebinding protein coupled receptor，GPCR）信号转导模式外，RLX与RXFP1结合还可诱发长时限、缓慢的cAMP变化。当激动剂持续作用于受体，GPCR在数分钟后发生失敏效应（desensitization）。β抑制蛋白（β-arrestin）是一类介导受体失敏的重要可溶性蛋白质。β-arrestin可以显著上调RXPF1的内吞效应［11］。β-arrestin募集削弱以及RXFP1、RXFP2内化作用降低，是产生RLX长时限生物学效应的机制［12］。这一作用特性，在RLX介导的子宫内膜蜕膜化、胚胎植入以及心血管效应方面具有重要意义。

4　RLX在妊娠中的生理作用

RLX对维持正常妊娠和分娩非常重要。RLX参与促进乳房和阴道生长、促进子宫内膜发育和蜕膜形成、松弛子宫平滑肌、促进宫颈生长和重构、松弛耻骨联合等多种生理过程，并促进分娩过程顺利进行［13］。

4.1胚胎发育及植入RLX对维持正常的黄体功能以及促进胚胎植入具有重要作用［14］。随着黄体产生，卵巢RLX基因表达明显增加，妊娠早期阶段达到高峰；随着黄体退化，RLX水平明显降低。分泌期子宫内膜RLX和RXFP1表达增加，促进卵母细胞核成熟，增加囊胚细胞数量，上调卵母细胞RXFP1 和RXFP2的表达［15］。

胚胎植入过程中，滋养细胞侵入母体蜕膜的螺旋动脉，建立母体与胎儿之间的血液交换。滋养细胞侵入主要依赖细胞的迁移，基质金属蛋白酶（MMP）、NO系统以及自然杀伤（NK）细胞的作用。RLX可激活环氧化酶1（COX-1）和COX-2，在胚胎着床时的血管生成、子宫内膜蜕膜化和启动着床中发挥重要的调节作用［16］。RLX还参与调节MMP和基质金属蛋白酶组织抑制物1（TIMP-1）的平衡。RLX显著抑制子宫内膜MMP表达，同时增加TIMP-1表达，促进蜕膜基质结构改变［3］。

RLX通过上调血管内皮生长因子（VEGF），促进子宫螺旋动脉重塑、内膜血管新生［17］。胚胎植入阶段，子宫内膜RLX和RXFP1表达均增加。RLX还选择性增加局部巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞含量，诱导母胎免疫耐受［18］。其中，子宫内膜局部的NK细胞对胚胎植入具有非常重要的作用。研究证实，子宫NK细胞不表达雌激素受体α（ERα）和孕激素受体（PR），因此，推测RLX可能是调节子宫NK细胞的关键激素［19］。

4.2妊娠维持及分娩发动正常妊娠期间，子宫平滑肌基本保持安静状态，当妊娠足月时才出现平滑肌收缩引起分娩发动。分娩发动机制一方面是收缩相关蛋白（contraction associated proteins，CAPs）表达的上调及活化，同时抑制子宫收缩的物质作用减弱［20］。

RLX对子宫平滑肌具有双向作用［16］。RLX既可结合RXFP1，通过cAMP途径抑制子宫收缩；还可通过自分泌和旁分泌效应诱导COX-1和COX-2，激活前列腺素系统，产生促进子宫收缩的作用，在妊娠维持和分娩发动过程中根据不同情况发挥相应的生理功能［21］。

在非妊娠状态以及在妊娠早、中期，RLX抑制子宫平滑肌收缩。分娩前阶段，RLX则促进子宫平滑肌收缩。妊娠晚期子宫平滑肌RXFP1水平明显下降［22］，主要通过母胎界面局部合成的RLX由旁分泌产生生理效应，同时下调缩宫素受体的数量。RLX还与其他激素和细胞因子存在相互作用，如COX及前列腺素系统等。

孕激素对RXFP1表达具有正向调节作用。妊娠晚期子宫平滑肌RXFP1转录和蛋白表达水平均明显下降，该现象与此阶段血液循环中孕酮水平降低在时间上重叠。研究认为，妊娠晚期体内孕酮水平降低是导致RXFP1表达下降的关键［23］。

4.3宫颈重塑及成熟人类宫颈主要是由结缔组织、弹性蛋白和蛋白多糖构成。分娩发动阶段，宫颈在一系列内分泌调节下发生重塑，引起形态和结构变化，发生宫颈成熟。

RLX通过激活ERα诱导小鼠宫颈基质和上皮细胞增殖。RLX和雌二醇单独和（或）联合，均可诱导宫颈间质松弛和嗜酸性细胞浸润，上调MMP-1、MMP-2和RXFP1表达。当RLX与雌二醇联合时，上述变化最明显［24］。人类组织试验也显示RLX促进宫颈细胞外基质水解和结构重塑。但是，对过期妊娠的妇女给予重组人RLX治疗，却未能取得确切的促进宫颈成熟的效果［25］。由此提示，人类妊娠晚期血清RLX水平降低，RLX主要通过胎盘、蜕膜分泌，以旁分泌方式产生作用。

4.4妊娠期间循环系统代偿正常妊娠过程中，外周血管阻力下降，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）和肾血浆流量（renal plasma flow，RPF）增加，GFR增加约35％，RPF增加约50％。RLX调节妊娠期间血管阻力和血浆渗透压代偿，增强心肌收缩力，以适应妊娠需要。早孕阶段妊娠黄体分泌RLX增加，GFR和RPF随之增加［26］。

RLX可不依赖雌激素和孕激素，独立增加RPF和GFR，削弱血管紧张素Ⅱ对肾脏血管的收缩作用。非孕的雌鼠给予RLX后，可模拟孕中由NO诱导RPF增加和肾脏小血管舒张效应。长期给予孕鼠重组人RLX，出现外周循环阻力下降，心排出量增加［27］。对孕鼠进行卵巢切除或者通过单克隆抗体中和内源性RLX，或给予NO合成酶抑制剂后，RLX诱导的增加GFR和RPF的效应则受到抑制［28］。高龄是影响RLX的血流动力学生理效应的因素之一，随着年龄增加，RLX增加GFR和RPF的效应降低［29］。

5　RLX与病理妊娠

5.1流产有习惯性流产史的孕妇，妊娠期血清RLX较正常孕妇偏低［30］。异位妊娠和流产者血清RLX也偏低。妊娠早期RLX生成不足导致胎盘和蜕膜组织血管生成不良，影响胚胎植入，可能是造成胚胎在早期发育阶段生长不良的原因［14］。

5.2早产RLX水平异常与早产和未足月胎膜早破（preterm premature rupture of the membranes，PPROM）发生有关［31］。促排卵治疗后，随着多个黄体的发育，体内RLX水平显著高于生理排卵周期。促排卵后的单胎妊娠，血清RLX约为普通单胎妊娠者的2倍以上，早产风险为普通妊娠的1.98倍。正常妊娠6～12周血清RLX约为1.18 ng/mL，促排卵治疗后血清RLX超过5 ng/mL时，早产风险增加1倍。促排卵治疗后的多胎和单胎妊娠，当可溶性RLX分别达到7 ng/mL和16 ng/mL时，发生早产的风险增加50％［32］。

研究认为，血清RLX在妊娠中期下降过程过于缓慢，可能是导致妊娠晚期RLX水平偏高的原因。先兆早产的单胎妊娠和妊娠34周前胎膜早破者，血清RLX较正常孕妇高。血浆RLX≥0.3 ng/mL是预测妊娠34周前早产的指标。血清RLX结合分娩前不良反应（PPROM、异常子宫收缩和宫颈成熟）、超重（BMI＞25 kg/m2）及早产史，早产阳性预测值为87％。单胎和双胎妊娠者血清RLX水平增高和阴道超声下宫颈管缩短均是预测早产的独立危险因素，且两者不相互关联［33］。

RLX和RXFP1在绒毛膜羊膜炎患者的胎膜组织中表达并无明显变化。细菌内毒素对胎盘和胎膜组织RLX和RXFP1的表达无影响。研究进一步发现，无感染组织学征象的患者，妊娠26.0～35.6周间早产者胎膜组织RXFP1上调，PPROM患者的胎膜组织RLX明显升高［34］。

研究发现，RLX-H2基因启动子单核苷酸多态性rs3758239与自发性早产相关［35］。RLX可单独上调白细胞介素6（IL-6）、IL-8在绒毛外滋养细胞中的表达。RLX诱导无感染征象的足月妊娠胎膜组织IL-1β和IL-6合成增加，且IL-1β存在双峰效应，在给予RLX后的6 h和24 h浓度分别达到最高，12 h浓度降低；IL-6则在6 h达到峰值［36］。RLX与人类蜕膜巨噬细胞体外培养24 h，IL-6表达显著增加。恒河猴羊膜腔内注射RLX，羊水中IL-6和IL-8含量明显增加［37］。因此，RLX和RXFP1可能通过无菌性炎症反应诱发早产。

5.3胎膜早破妊娠期间，母胎界面的胎盘、蜕膜和胎膜所分泌的RLX通过自分泌或旁分泌作用，参加了胎膜早破的病理生理过程。PPROM患者的蜕膜、胎盘及胎膜组织中，RLX的H1和H2基因以及RXFP1表达均高于正常孕妇。该现象与母胎界面局部孕酮浓度降低、皮质醇水平升高存在一定联系。

研究证实，RLX可上调胎膜MMP-1、MMP-2及MMP-9表达，显著抑制上述蛋白的内源性抑制因子TIMP-1，削弱胎膜组织结构，诱发PPROM［38］。

5.4妊娠期高血压疾病RLX具有显著的心血管效应，参与调节妊娠期循环系统和肾脏功能，与妊娠期高血压疾病的发病关系密切［39］。RLX可抑制早期血管炎性反应的初始阶段［40］。研究发现，RLX可通过人类血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）参与妊娠期高血压疾病的病理生理过程。EPC是成熟血管内皮细胞的前体细胞，在生理或病理因素作用下，骨髓中的EPC进入外周血循环，促进血管再生和修复损伤内皮。子痫前期患者外周血EPC数量减少，其增殖、迁移、黏附能力明显受损［41］。

RLX与RXFP1结合可诱导骨髓源性EPC，上调NO表达，加强促血管新生和内皮修复功能［42］。此发现可解释RLX参与调节妊娠期间循环系统功能代偿，以及妊娠期高血压疾病病理过程的部分机制，也为RLX作为妊娠期高血压疾病的潜在治疗药物提供可能。目前，已展开RLX治疗重度子痫前期的Ⅰ期临床试验，治疗目标包括降低血压、改善胎盘血流灌注和保护肾脏功能等。

5.5其他病理妊娠代谢综合征孕妇体内RLX浓度高于正常孕妇［43］。特发性胎儿生长受限孕妇血清RLX水平较正常孕妇偏低，胎盘RXFP1表达增加［44］。妊娠晚期RXFP1和RXFP2在小鼠胎盘组织高表达，与胎盘血液供应降低关系密切［45］。胎盘植入和穿透的患者中，胎盘底蜕膜板RLX和RXFP1表达较正常者明显增加，提示RLX参与蜕膜板部位滋养细胞异常入侵的病理生理过程［46］。

6　RLX在其他器官组织中的作用

在生殖系统以外的多种器官组织中，RLX也具有复杂多样的生物学效应。通过调节细胞外基质重组，RLX参与调节胶原蛋白代谢、细胞侵袭和增殖。在心血管治疗领域，RLX通过激活NO信号转导途径，促进血管扩张和血管生成，保护缺血性损伤。此外，RLX参与前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤的病理生理过程。目前在肾脏、心脏、皮肤等组织的纤维化病变、炎症和创伤瘢痕修复和充血性心力衰竭等疾病的治疗领域，RLX已体现其应用价值［47］。

7　结语

综上，RLX及其受体RXFP1在卵巢、子宫内膜、蜕膜、胎盘和胎膜中分布广泛，生理水平的RLX和RXFP1对维持正常妊娠和分娩过程具有重要作用。在正常妊娠中，RLX参与胚胎植入、妊娠维持、子宫和乳腺发育、妊娠期韧带松弛、宫颈重塑和成熟、妊娠期心脏和肾脏代偿以及分娩发动等多个环节。一旦其表达异常时，将导致流产、早产、PPROM、妊娠期高血压疾病、妊娠期代谢综合征、胎儿生长受限以及胎盘植入等多种病理妊娠。RLX及其受体RXFP1是母胎免疫耐受细胞因子调控网络中的重要一环，参与生理妊娠和多种病理妊娠的发生发展机制。

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［本文编辑秦娟］

Research Progress of Relaxin in the Physiological and Pathologic Pregnancy

LIAO Hua，LIU Xing-hui，ZENG Wei-yue. Department of Obstetrics and Gynecology，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China

LIU Xing-hui，E-mail：xinghuiliu@163.com

·论著·

610041成都，四川大学华西第二医院妇产科

刘兴会，E-mail：xinghuiliu@163.com

△审校者

2016-01-04）