Irisin与糖脂代谢性疾病的研究进展

宋盼，柯丽娜

·论著·

Irisin与糖脂代谢性疾病的研究进展

宋盼，柯丽娜△

Irisin是一种新发现的肌肉因子，其前体物质为Ⅲ型纤连蛋白结构域5（FNDC5）。运动使骨骼肌中的过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）辅助激活因子1α（PCG-1α）的表达增加，PCG-1α能诱导FNDC5表达，FNDC5断裂后可形成分泌性的肌肉因子Irisin，从而诱导白色脂肪棕色化，导致能量消耗增多，体质量减轻，改善糖耐量和胰岛素抵抗，调节糖脂代谢和能量代谢。因此，Irisin有望成为治疗糖脂代谢性疾病的新靶点。本文对Irisin与糖脂代谢性疾病的相关性研究进行综述。

Ⅲ型纤连蛋白结构域5；Irisin；超重；胰岛素抗药性；糖尿病，2型；糖尿病，妊娠

【Abstract】Irisin is a newly discovered muscle factor，the precursors for fibronectin typeⅢdomain-containing 5 （FNDC5）.The expression of the activated receptor 1α（PCG-1α）in the skeletal muscle is induced by exercise，PCG-1α expression in muscle stimulates an increase in expression of FNDC5，which is cleaved and secreted as a newly identified hormone，Irisin.Irisin can drive brown-fat-like development of white fat，increase in energy consumption，reduce body weight，improve glucose tolerance and diet-induced insulin resistance，regulation of glucose and lipid metabolism and energy metabolism.Therefore，Irisin is expected to become a new target for treatment of glucose and lipid metabolism diseases.In this paper，the research on the correlation between Irisin and the metabolic diseases of glucose and lipid was reviewed.

【Keywords】Fibronectin typeⅢdomain-containing 5；Irisin；Overweight；Insulin resistance；Diabetes mellitus，type 2；Diabetes，gestational （J Int Obstet Gynecol，2016，43：463-466）

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，代谢性疾病的发病率也越来越高，糖脂代谢功能紊乱也日趋频繁，严重影响人们的生活质量，为社会和家庭都带来了严重负担。研究表明，骨骼肌是一种内分泌器官，可以分泌多种因子，如肌肉抑制素（myostatin）、白细胞介素6（IL-6）、IL-15等，这些因子或以激素样方式发挥内分泌功能，或以旁分泌方式作用于骨骼肌，参与调节骨骼肌葡萄糖摄取、脂肪酸氧化、肝糖异生和脂肪分解等生理过程［1-2］。近年研究发现一种新的肌肉因子——Irisin，其能诱导白色脂肪棕色化，使能量消耗增多，体质量减轻，改善糖耐量和胰岛素抵抗（IR），从而参与调节糖脂代谢和能量代谢。大部分研究认为，Irisin有望成为治疗糖脂代谢性疾病的新靶点。

1　Irisin概述

1.1分子生物学结构Irisin是一种新发现的肌肉因子，于2012年被首次报道［3］。其是由Ⅲ型纤连蛋白结构域5（FNDC5）在激活的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）辅助激活因子1α（PGC-1α）的作用下蛋白水解加工形成的多肽片段。有报道称FNDC5为Ⅲ型纤连蛋白重复包含蛋白2（fibronectin typeⅢrepeat cotaining protein 2，Frcp2）或过氧化物酶体蛋白（peroxisomal protein，PeP）［4-5］。研究表明，小鼠Fndc5基因位于第4号染色体上，基因长度约为5.1 kb，其中含有6个外显子。FNDC5的转录起始区位于第1个外显子，第1和第2外显子共同表达信号肽，第2和第3外显子共同表达Ⅲ型纤连蛋白组件，第4和第5外显子则表达跨膜结构域［4］。FNDC5是由氨基端的1个信号肽（SP），中间的Ⅲ型纤连蛋白结构域（FND），后面的疏水结构域（H）和羧基末端组成。通过质谱分析研究发现，FNDC5在切除氨基端信号肽后，在112号谷氨酸处被蛋白水解酶裂解，形成一段约110个氨基酸的多肽片段，即Irisin。此外，值得关注的是Irisin的序列在种属间高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同［3］。

1.2分布Irisin自发现以来就受到广泛关注，研究发现其可能存在于血液、骨骼肌、心包、直肠、心肌等多种组织。大部分学者通过酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测到血液中的Irisin，但有学者对该检测方法表示质疑，他们认为FNDC5是以启始密码子的变异进行翻译，以典型的启始密码子进行翻译时FNDC5的含量很低，因此用ELISA法很难检测到分泌和降解到血液中的Irisin［6］。Jedrychowski等［7］通过定量质谱分析研究证实人类血液中存在Irisin。Huh等［8］对人体47种不同组织进行实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测发现，FNDC5 mRNA在骨骼肌以及含肌肉较多的组织（如心包、直肠）表达最多，其次是心肌，而在其他组织（如脂肪组织、肾脏、肺）中表达相对较少。此外，在大脑、卵巢、睾丸、食管、甲状腺等也有一定表达。血浆、脑脊液、唾液、乳汁等组织体液中也可检测到Irisin［8-10］。

2　Irisin的生物学功能

2.1诱导白色脂肪棕色化Irisin能诱导白色脂肪棕色化并刺激解偶联蛋白1（UCP1）的表达［3，11-12］。人体存在棕色脂肪组织和白色脂肪组织。棕色脂肪组织的主要作用是产热和消耗能量，其代谢特点是氧化产热效率高。棕色脂肪细胞内含有丰富的线粒体，并能特异性表达UCP1，UCP1通过消耗由营养物质氧化磷酸化形成的线粒体内膜的质子梯度产热［13-14］。体内棕色脂肪组织和UCP1表达增加后可以快速利用脂肪和葡萄糖等能量物质产热，并且当自身储存的脂肪消耗殆尽后，周围的白色脂肪的动员将会增加，从而减轻体质量，改善糖脂代谢。Shan等［15］研究发现通过激活骨骼肌中的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-PGC-1α-FNDC5通路，能使Irisin的分泌增加并诱导白色脂肪组织棕色化。关于Irisin诱导白色脂肪棕色化的机制仍不清楚，部分学者认为是通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）途径使皮下白色脂肪棕色化的特异性基因表达增多，从而使棕色脂肪组织增多［16］。

2.2Irisin与IRIR是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。IR是糖尿病的发病机制之一，也是代谢综合征发病机制的核心，但导致IR的具体分子机制仍不十分清楚，学者们很早以前就明确适当强度的运动可以改善胰岛素敏感性［17］，其机制可能与调节机体炎症反应、氧化应激以及肌纤维结构改变、线粒体生物合成、葡萄糖转运蛋白4有关［18］，其具体分子机制可能与PPAR和PGC-1α表达失调有关，Irisin是受PGC-1α调控的产物之一，故认为Irisin与胰岛素之间也存在一定关系。最初研究认为FNDC5/Irisin能减轻肥胖诱导的IR，然而后来几项对人体的观察性研究却产生了较大分歧：有报道指出血清Irisin与稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈负相关［19］，Piya等［20］却认为血清Irisin 与IR呈正相关。而Liu等［21］和Choi等［22］的研究结论是血清Irisin与IR无相关性。虽然Irisin与IR的具体关系至今尚不明确，但由于IR是糖代谢紊乱的关键，故Irisin与IR的关系及作用机制仍值得进一步探讨，以期为治疗糖尿病带来新的理论依据。

3　Irisin与糖脂代谢性疾病

3.1Irisin与肥胖一些学者对高脂饮食诱导的肥胖C57BL/6小鼠研究发现，静脉注射含FNDC5全长的腺病毒10 d后，与对照组相比，小鼠白天及夜晚的能量消耗均显著增加，体质量明显减轻［3］。由此可见，外源性给予Irisin可显著减轻高脂饮食诱导的小鼠的肥胖程度。随着研究的深入，Crujeiras等［23］对94例肥胖患者 ［其中男50例，女44例，体质量指数（BMI）为（35.6±4.5）kg/m2］和48名体质量正常者［其中男16名，女32名，BMI为（22.9±2.2）kg/m2］先实施8周的低能量饮食以减轻体质量，接着在随后的16周内逐渐增加食物量使其恢复到原始体质量。观察血浆Irisin水平随体质量的变化，8周时Irisin随体质量降到最低点，24周时随体质量的恢复而回升至原来的水平。且血浆Irisin水平与体质量、BMI、腰围、体脂量呈正相关。故学者认为外周血Irisin水平可明显反映体脂水平。此外有学者还观察到，肥胖者血浆Irisin水平明显升高，且越是肥胖升高程度越大［24］。与此相反，有研究显示伴有代谢综合征的腹型肥胖者血清Irisin水平明显下降，与腰围、空腹血糖和胰岛素呈明显负相关［25］。Zhang等［26］对296例伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的成年肥胖患者进行研究发现，其血清Irisin水平下降，且血清Irisin水平与肝脏三酰甘油水平呈负相关。Irisin在肥胖的小鼠和人体研究中存在较大差异，可能是由于种属差异、受试对象及实验方案的差异造成。Irisin与肥胖的关系仍值得继续深入探讨，以期为治疗和预测肥胖带来新思路和新方法。

3.2Irisin与2型糖尿病（T2DM） 有临床研究显示，与正常健康者相比，新诊断的T2DM患者血清Irisin水平明显降低。多元回归分析表明餐后2 h血糖是影响血清Irisin水平的一个独立因素。学者认为Irisin可能在血糖不耐受和T2DM的发生中起重要作用［22］。与此类似，Liu等［21］对96例T2DM患者与60名非糖尿病患者进行比较后发现，T2DM患者的循环Irisin水平显著降低，而非糖尿病患者循环Irisin水平与年龄、BMI、总胆固醇、三酰甘油、空腹血糖和舒张压呈正相关，进行多因素校正后，Irisin水平仍与BMI和血糖呈正相关。Zhang等［27］也认为T2DM的血清Irisin水平降低。而部分学者却认为T2DM与健康对照组的血清Irisin水平差异无统计学意义［28-29］。除了血清学研究以外，Kurdiova等［29］研究发现T2DM患者比健康对照组脂肪组织中的FNDC5/Irisin减少了40％，肌肉组织中的差异却无统计学意义。Moreno-Navarrete等［30］研究认为T2DM患者皮下脂肪组织和肌肉组织中的FNDC5基因表达水平均降低。

3.3Irisin与妊娠期糖尿病（GDM）目前普遍研究证实GDM与T2DM有着相似的发病基础，即遗传基因缺陷基础上存在IR和胰岛β细胞功能障碍，其中IR占主要地位。由于Irisin与IR可能存在相关性，故一些学者对血清Irisin与GDM的关系进行了研究。Kuzmicki等［31］对妊娠晚期（孕28～30周）孕妇（GDM 130例，健康孕妇140例，2组BMI均超过24 kg/m2）的血清Irisin水平进行研究发现，GDM患者较正常孕妇的血清Irisin水平低，而正常孕妇的血清Irisin水平与胰岛素敏感性成正比，与胰岛素和IR成反比。Yuksel等［32］认为GDM患者母血中的血清Irisin水平降低，而脐带血中无差异。与此相反，Piya等［20］对91例孕妇［肥胖（BMI＞30 kg/m2）39例，非肥胖（BMI＜30 kg/m2）34例，GDM 18例］进行研究，发现在调节BMI、血脂和葡萄糖后，非肥胖孕妇的血清Irisin比GDM和肥胖者低。而Ebert等［33］却认为在妊娠晚期（孕龄＞28周）GDM孕妇与正常孕妇的Irisin无差异，而在分娩后GDM患者的血清Irisin较正常者高。现阶段，关于Irisin与GDM的研究较少，仅限于血清学且研究存在较大争议，故其是否能改善GDM的妊娠状态及妊娠结局仍值得探讨。

4　结语

综上所述，Irisin是一种新发现的与糖脂代谢有关的肌肉因子，与肥胖和糖尿病存在一定的相关性，但其之间的关系至今仍不明确，需要更多的大样本及更严谨的实验方案去探索Irisin与其之间的关系，为进一步发现肥胖和糖尿病患者的病因和发病机制奠定基础，为临床治疗肥胖症及糖尿病寻找新的靶点，对改善肥胖和糖尿病患者的生存质量具有重大意义。

［1］Pedersen BK，Febbraio MA.Muscles，exercise and obesity：skeletal muscle as a secretory organ［J］.Nat Rev Endocrinol，2012，8（8）：457-465.

［2］Pratesi A，Tarantini F，Di Bari M.Skeletal muscle：an endocrine organ［J］.Clin Cases Miner Bone Metab，2013，10（1）：11-14.

［3］Boström P，Wu J，Jedrychowski MP，et al.A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis［J］.Nature，2012，481（7382）：463-468.

［4］Teufel A，Malik N，Mukhopadhyay M，et al.Frcp1 and Frcp2，two novel fibronectin type III repeat containing genes［J］.Gene，2002，297（1/2）：79-83.

［5］Ferrer-Martínez A，Ruiz-Lozano P，Chien KR.Mouse PeP：a novel peroxisomalproteinlinkedtomyoblastdifferentiationand development［J］.Dev Dyn，2002，224（2）：154-167.

［6］Albrecht E，Norheim F，Thiede B，et al.Irisin-a myth rather than an exercise-inducible myokine［J］.Sci Rep，2015，5：8889.

［7］JedrychowskiMP，WrannCD，PauloJA，etal.Detectionand QuantitationofCirculatingHumanIrisinbyTandemMass Spectrometry［J］.Cell Metab，2015，22（4）：734-740.

［8］Huh JY，Panagiotou G，Mougios V，et al.FNDC5 and irisin in humans：I.Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II.mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss and exercise［J］.Metabolism，2012，61（12）：1725-1738.

［9］Raschke S，Elsen M，Gassenhuber H，et al.Evidence against a beneficial effect of irisin in humans［J］.PLoS One，2013，8（9）：e73680.

［10］Hofmann T，Elbelt U，Stengel A.Irisin as a muscle-derived hormone stimulating thermogenesis--a critical update［J］.Peptides，2014，54：89-100.

［11］Elsen M，Raschke S，Eckel J.Browning of white fat：does irisin play a role in humans？［J］.J Endocrinol，2014，222（1）：R25-R38.

［12］刘璐，李鸿.代谢调控的新靶点-Irisin［J］.国际内分泌代谢杂志，2014，34（2）：109-111.

［13］吕丹，陈树春，李晓思.白色脂肪棕色化及其调控因素［J］.国际内分泌代谢杂志，2014，34（5）：321-323.

［14］Sammons MF，Price DA.Modulation of adipose tissue thermogenesis as a method for increasing energy expenditure［J］.Bioorg Med Chem Lett，2014，24（2）：425-429.

［15］Shan T，Liang X，Bi P，et al.Myostatin knockout drives browning of white adipose tissue through activating the AMPK-PGC1α-Fndc5 pathway in muscle［J］.FASEB J，2013，27（5）：1981-1989.

［16］Zhang Y，Li R，Meng Y，et al.Irisin stimulates browning of white adipocytes through mitogen-activated protein kinase p38 MAP kinase and ERK MAP kinase signaling［J］.Diabetes，2014，63（2）：514-525.

［17］DeFronzo RA，Sherwin RS，Kraemer N.Effect of physical training oninsulin action in obesity［J］.Diabets，1987，12（36）：1379-1385.

［18］Röckl KS，Witczak CA，Goodyear LJ.Signaling mechanisms in skeletal muscle：acute responses and chronic adaptations to exercise ［J］.IUBMB Life，2008，60（3）：145-153.

［19］Al-Daghri NM，Alkharfy KM，Rahman S，et al.Irisin as a predictor of glucose metabolism in children：sexually dimorphic effects［J］.Eur J Clin Invest，2014，44（2）：119-124.

［20］Piya MK，Harte AL，Sivakumar K，et al.The identification of irisin in human cerebrospinal fluid：influence of adiposity，metabolic markers，and gestational diabetes［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，306（5）：E512-E518.

［21］Liu JJ，Wong MD，Toy WC，et al.Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Complicat，2013，27（4）：365-369.

［22］Choi YK，Kim MK，Bae KH，et al.Serum irisin levels in new-onset type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2013，100（1）：96-101.

［23］Crujeiras AB，Pardo M，Arturo RR，et al.Longitudinal variation of circulating irisin after an energy restriction-induced weight loss and following weight regain in obese men and women［J］.Am J Hum Biol，2014，26（2）：198-207.

［24］Stengel A，Hofmann T，Goebel-Stengel M，et al.Circulating levels of irisin in patients with anorexia nervosa and different stages of obesity--correlation with body mass index［J］.Peptides，2013，39：125-130.

［25］Yan B，Shi X，Zhang H，et al.Association of serum irisin with metabolic syndrome in obese Chinese adults［J］.PLoS One，2014，9 （4）：e94235.

［26］Zhang HJ，Zhang XF，Ma ZM，et al.Irisin is inversely associated with intrahepatic triglyceride contents in obese adults［J］.J Hepatol，2013，59（3）：557-562.

［27］Zhang C，Ding Z，Lv G，et al.Lower irisin level in patients with type 2 diabetes mellitus：A case-control study and meta-analysis［J］.J Diabetes，2016，8（1）：56-62.

［28］Yang SJ，Kim TN，Baik SH，et al.Insulin secretion and insulin resistance in Korean women with gestational diabetes mellitus and impaired glucose tolerance［J］.Korean J Intern Med，2013，28（3）：306-313.

［29］Kurdiova T，Balaz M，Vician M，et al.Effects of obesity，diabetes and exercise on Fndc5 gene expression and irisin release in human skeletal muscle and adipose tissue：in vivo and in vitro studies［J］.J Physiol，2014，592（Pt 5）：1091-1107.

［30］Moreno-Navarrete JM，Ortega F，Serrano M，et al.Irisin is expressed and produced by human muscle and adipose tissue in association with obesity and insulin resistance［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（4）：E769-E778.

［31］Kuzmicki M，Telejko B，Lipinska D，et al.Serum irisin concentration in women with gestational diabetes［J］.Gynecol Endocrinol，2014，30 （9）：636-639.

［32］Yuksel MA，Oncul M，Tuten A，et al.Maternal serum and fetal cord blood irisin levels in gestational diabetes mellitus［J］.Diabetes Res Clin Pract，2014，104（1）：171-175.

［33］Ebert T，Stepan H，Schrey S，et al.Serum levels of irisin in gestational diabetes mellitus during pregnancy and after delivery［J］. Cytokine，2014，65（2）：153-158.

［本文编辑王昕］

Research Progress of Irisin and Metabolic Disorders of Glucose and Lipid

SONG Pan，KE Li-na.Department of Obstetrics and Gynecology，Dongfeng Hospital of Hubei Medical College，Shiyan 442000，Hubei Province，China

KE Li-na，E-mail：2399717034@qq.com

442000湖北省十堰市，湖北医药学院附属东风医院妇产科

柯丽娜，E-mail：2399717034@qq.com

△审校者

2015-11-24）