化疗对卵巢功能及生育功能影响研究进展

奚美丽，鹿欣

·综述·

化疗对卵巢功能及生育功能影响研究进展

奚美丽，鹿欣△

化疗造成的卵巢功能损害是不可忽视的，但化疗对卵巢功能影响的机制尚未完全阐明。不同的化疗药物因其作用方式不同，对卵巢的影响方式也不同。化疗可致月经异常、短暂闭经、卵巢功能早衰甚至永久性闭经。目前大多数学者认为月经恢复的患者均能获得妊娠机会，但恢复月经不代表恢复生育能力。化疗后妊娠期并发症和围生儿不良结局并未明显增加。妊娠率和月经恢复情况是最直观的卵巢功能评价指标，近年来抗苗勒管激素（AMH）成为预估化疗后卵巢功能的重要指标，年龄也是卵巢储备的重要预测因子。促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）对化疗中卵巢的保护作用仍存争议，不能作为保护卵巢功能的方法推荐。因此临床肿瘤医师在面对肿瘤患者时应不仅仅关注肿瘤的治疗问题，还应积极应对治疗带来的生育问题。

药物疗法；生殖器肿瘤，女（雌）性；卵巢功能试验；卵巢功能早衰；闭经；生育力；促性腺激素释放激素激动剂

【Abstract】We can not ignore the damage of chemotherapy on ovarian function.However，the mechanism of chemotherapy on ovarian reserve has not been fully elucidated.As we all know，different chemotherapy drugs have different influence on ovarian follicle.Clinical manifestations after chemotherapy can be abnormal menstruation，temporary amenorrhea，premature ovarian failure and even permanent amenorrhea.Most of scholars believe that patients whose menstruation recover can seize the opportunity of pregnancy，but the restoration of menstruation is not the sign of fertility reservation.Maternal and perinatal outcomes of pregnancy after chemotherapy did not increase significantly.The rate of pregnancy and menstruation recovery is the most sensitive index for the evaluation of ovarian function.Anti-müllerian hormone（AMH）and age are also important predictors of ovarian reserve.Gonadotropin-releasing hormone agonist（GnRHa）is used to protect ovarian damage，but it remains controversial and can not be recommended in clinical.Clinical oncologists should not only concern the treatment of tumors，but also should pay attention to the fertility problems after chemotherapy.

【Keywords】Drug therapy；Genital neoplasms，female；Ovarian function tests；Ovarian failure，premature；Amenorrhea；Fertility；Gonadotropin-releasing hormone agonist （J Int Obstet Gynecol，2016，43：412-415）

随着肿瘤患者生存率提高和年轻化趋势，越来越多的肿瘤存活患者进入生育年龄，生育问题和月经问题成为摆在患者及肿瘤临床医生面前必须面对且亟待解决的问题。对于欲保留生育功能的恶性肿瘤患者，术后化疗是主要治疗方式，但是目前化疗导致卵巢损伤的机制尚不明确，化疗后评估卵巢功能的指标不统一，各种保护卵巢功能的方法大部分尚处于临床研究阶段，尤其是促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）保护卵巢功能的作用尚不明确，本文就化疗对卵巢功能和生育能力的影响进行综述。

1　化疗对卵巢影响的作用机制

化疗对卵巢功能影响的机制尚未完全阐明。目前化疗药物可能通过两个方面影响卵巢功能。一是抑制颗粒细胞：体内外试验证明环磷酰胺和顺铂可以诱导颗粒细胞凋亡［1］，颗粒细胞位于卵母细胞外围，化疗药物可使其凋亡，间接影响卵母细胞的发育；二是直接作用于卵母细胞，破坏卵巢内部微血管网，降低卵巢血供［2］，使卵巢组织出现纤维化，最终导致卵巢内存留的卵泡数量明显减少甚至耗竭。神经鞘磷脂信号途径和（或）Bcl-2家族途径参与卵母细胞凋亡。神经酰胺参与多种细胞活动，如生长抑制和凋亡，该作用可被多种因素影响，其中包括化疗药物。与神经酰胺不同，一磷酸神经鞘氨醇（S1P）调节细胞生长和细胞分化，炎症反应和血管生成，进而平衡神经酰胺促凋亡的作用，减少凋亡相关的卵巢损伤［3］。增加S1P表达可以保护始基卵泡免遭化疗所致的性腺毒性，进而保护卵巢功能［3］。Wang等［4］研究发现高表达Bcl-2，雌激素升高，卵泡刺激素（FSH）下降，卵泡数目增加。因此S1P和Bcl-2基因可能成为治疗卵巢功能早衰的潜在靶点［5］。

2　化疗对卵巢影响的临床表现

化疗对月经会产生3种影响，一是月经异常，多数表现为经量减少，但未出现闭经现象；二是短暂闭经，以后月经可能恢复正常；三是闭经以后永久不再恢复。Yoo等［6］随访312例乳腺癌患者，长期闭经、短暂闭经和月经不规则发生率分别为57.7％、36.2％ 和6.1％。多数学者认为化疗导致的停经及激素改变是可逆的。化疗期间超过95％的青春期后女性会出现高促性腺激素的闭经，但化疗结束后2～3个月均能恢复正常月经周期。化疗对性腺毒副作用有两种表现。首先是即时毒性作用，主要表现为在治疗过程中闭经，生长卵泡减少。治疗终止后，卵泡池中仍有充足的始基卵泡，他们会再次发育，月经恢复。其次是延时毒性作用，部分始基卵泡受损时，可能没有症状，待所有卵泡耗尽时，发生卵巢功能早衰和闭经。

化疗造成的卵巢功能损害使部分患者发生暂时或永久性闭经，称为化疗致闭经（chemotherapyinduced-amenorrhea，CIA）。CIA患者性生活质量下降、受孕率降低、出现绝经期症状，她们还要承受精神和心理压力。众所周知，CIA的发生率受化疗方案、化疗剂量、年龄、体质量等因素的影响。化疗后停经至少持续6个月可诊断为CIA，但文献报道也有以3个月或12个月为标准。因诊断标准的不同，CIA发生率差别较大，约20％～90％［7］。

对于尚未建立和刚建立月经周期的儿童和青少年肿瘤患者来说，月经恢复情况是父母或监护人最关心的问题。Yoo等［8］回顾性分析了25例初潮前和青春期生殖细胞肿瘤患者在行保留生育功能手术和化疗后月经情况。9例初潮前患者8例（88.9％）月经自然来潮，16例青春期患者15例（93.8％）恢复自然月经周期，只有1例出现卵巢功能早衰，所有患者无复发和死亡。因此青少年卵巢生殖细胞肿瘤患者行保留生育功能手术和化疗后，对初潮和月经周期影响不大。初潮后的儿童患者不孕发生率是初潮前的2倍，但多因素分析时两者虽仍有差异，但差异无统计学意义［9］。总体来讲，化疗对儿童和青少年的月经影响不大，但有关其生育情况的研究较少。Reinmuth等［9］对儿童肿瘤患者生育情况进行了回顾分析，肿瘤类型以急性淋巴细胞白血病为主，也有骨肉瘤、软骨瘤、生殖细胞肿瘤等，平均治疗年龄为10岁，随访时年龄为30岁，384例患者中14.1％不孕。依托泊苷特别是当其剂量大于5 000 mg/m2，使用卡铂或者顺铂是不孕的独立高危因素。对以上治疗的患儿及其父母在治疗前后都应该充分告知保留生育功能的手段。

3　化疗对生育功能及子代的影响

目前大多数学者认为月经周期恢复的患者均能获得妊娠机会。一项妇科肿瘤学组（gynecologic oncology group，GOG）研究分析了大于18岁的生殖细胞肿瘤患者月经恢复和生育能力，132例患者中71例（53.8％）接受了保留生育功能的手术和化疗，其中62例（87.3％）仍有月经周期，24例患者妊娠，共孕育37例子代［10］。也有学者认为卵巢功能恢复和内分泌功能恢复可能并不一致。恢复月经不代表恢复生育能力［11］。

妊娠早期后接受化疗的患者，先天畸形、早产、胎儿生长受限的发生率较正常人群并未明显增加，分娩孕周与正常新生儿也无差别。胎儿体质量较正常人群略低，但仅为统计学差异无临床意义［12］。

4　化疗后相关卵巢功能评价指标

识别哪些患者会出现化疗后卵巢储备功能下降意义重大。妊娠率和月经恢复情况是最直观的卵巢功能评价指标；激素指标（包括FSH，雌激素和抑制素B）以及超声检查（如窦前卵泡数，卵巢血供）也是不错的选择。但遗憾的是以上指标预测准确率不高，只能作为筛查的工具。在成年女性中抗苗勒管激素（AMH）的血液浓度与始基卵泡数目相关，越来越受到重视。近年来越来越多的研究显示，窦前卵泡分泌的AMH比雌二醇、FSH及抑制素B更敏感地反映卵巢情况［13］。有研究称治疗前AMH水平可用来预估化疗后卵巢功能。化疗过程中AMH下降迅速，化疗后的AMH也较治疗前降低，且并不能恢复至治疗前水平［14］。大量研究认为，AMH和年龄是绝经的独立预测因子。Barnabei等［15］认为AMH是预测早期乳腺癌化疗后卵巢功能的指标，他们还制作了预测化疗结束后1年内的卵巢活动恢复列线图。该图可以根据不同的年龄和AMH，得出相应的化疗后卵巢活动恢复的概率。另外需要注意的是吸烟可以影响AMH值，吸烟的女性平均绝经年龄提前3年，另外肥胖可能也影响AMH。

5　化疗所致的卵巢及生育功能影响的相关因素

随年龄增长，卵巢储备功能下降，基础窦状卵泡数减少。年龄是与卵巢储备相关的重要预测因子。大量研究表明年长的患者CIA发生率高于年轻的患者。患者年龄越大闭经发生的时间越早，闭经发生率也越高。小于48岁患者月经恢复率50％，大于50岁患者为12％［16］。Meng等［17］发现化疗后闭经的发生率约83.6％，其中年龄越大，发生率越高，尤其是年龄大于40岁的患者。

不同的化疗方案与闭经发生率关系的研究较少，在乳腺癌中有些报道。Petrek等［18］回顾性分析了595例年龄在20～45岁的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者不同化疗方案对月经的影响，平均随访45个月。在乳腺癌标准化疗阿霉素+环磷酰胺（AC）方案，不管是序贯紫杉醇还是多西他赛，大约16％的患者有规律月经，而环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）组则有48％的患者有规律月经，似乎更高。但是随着随访时间增长，AC方案月经恢复逐渐增多，大约至化疗结束后9个月，月经恢复比例达到最高，后维持在高平台期。然而CMF组则随化疗时间延长，恢复月经的比例反而呈下降趋势，最后只有大约18％的患者还有月经。所以CMF方案对月经的影响随时间逐渐增加，如果化疗结束而没有恢复，似乎再恢复的概率不高。但是AC为基础的方案，对月经的影响随时间可慢慢消退，化疗结束而没有恢复月经也不要过于悲观，50％～60％的患者在9个月后可恢复月经。

Ovarian Dysfunction and Fertility Preservation in Female Cancer Survivors after Chemotherapy：A Review

XI Mei-li，LU Xin.Department of Gynecology，Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University，Shanghai 200011，China

200011上海，复旦大学附属妇产科医院妇科△审校者

另有研究表明不同的化疗药物因为作用方式不同，对卵巢的影响方式也不同。环磷酰胺和顺铂可以诱导静止期和非静止期的颗粒细胞凋亡，但是吉西他滨只对非静止期的细胞起作用，对始基卵泡作用不大。环磷酰胺和顺铂化疗后，病理显示细胞变小，纤维间质增多，细胞和细胞外基质排列紊乱，间质疏松，卵泡闭锁，但在吉西他滨化疗者这样的表现并不突出。另外卵泡数目降低在吉西他滨化疗后也并不明显，但在含有烷化剂的顺铂和烷化剂环磷酰胺化疗后则十分明显［1］。有学者将化疗药物分为3类：一是具有明显性腺毒性的药物，主要是烷化剂；二是对性腺毒性小的药物，如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等；三是对性腺毒性不肯定的药物。卵巢癌研究中也有人将卵巢损伤风险的化疗药物分类如下：高风险包括烷化剂类（环磷酰胺）、氮芥类；中风险包括紫杉醇（紫杉类）、顺铂（铂类）、阿霉素（蒽环类）等；低风险或无风险化疗药物包括甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。