卵巢透明细胞癌诊疗及预后

常敏会，史小荣

·综述·

卵巢透明细胞癌诊疗及预后

常敏会，史小荣△

卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是卵巢上皮细胞肿瘤中的一种特殊类型，发病率具有明显的地域差异，亚洲发病率居高。临床上以发病率较低、发现时国际妇产科联盟（FIGO）分期较早、治疗及时为其主要的特点。治疗严格按照FIGO分期进行分期手术，并在术后给予适当足疗程的化学治疗、放射治疗或其他治疗方案，但患者预后仍较差。化疗敏感性差是患者预后差的独立危险因素。OCCC患者的5年生存率与患者的肿瘤FIGO分期、术前CA125值是否高于150 U/mL、肿瘤细胞减灭程度、化疗方案的疗程是否足够有关。FIGO分期越早，术前CA125值≤150 U/mL、肿瘤切除干净、术后足疗程的化疗均可以提高患者的5年生存率。

卵巢肿瘤；腺癌，透明细胞；体征和症状；妇科外科手术；肿瘤治疗方案；预后；卵巢透明细胞癌

人们认识卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）的时间并不长，一直以来人们普遍认为OCCC和肾透明细胞癌为同种细胞起源，直到Nolan等［1］运用免疫组织化学原理进行分析后发现OCCC更接近于卵巢浆液性癌及子宫内膜样腺癌，故认为OCCC为上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）中的一种特殊类型，其临床特征与EOC的常见类型有一定差异，但预后较EOC差，本文重点综述其临床特点、治疗及预后。

1　流行病学

OCCC是一种特殊类型的EOC，约占EOC的2％～10％。据目前数据显示，其发病率有明显的地域差异，西方国家发病率仅为1％～12％，而亚洲国家的发病率较高，可为西方国家2倍，其中以日本发病率最高［2］，可达到15％～25％。目前中国发病率暂无确切数据。

2　临床表现

2.1症状OCCC 发病年龄较大，平均年龄约为（55±12）岁［3］，多为单侧囊实性包块，临床上常以腹胀、腹部包块或因腹部包块引起的压迫症状就诊，个别患者有阴道出血或阴道排液量的增加。绝经后妇女阴道排液及出血情况更加明显。晚期患者可合并大量腹水。

2.2初诊时临床分期EOC因早期往往无症状或症状较轻而被忽略，故发现就诊时已接近晚期。OCCC因早期即出现腹胀等腹部压迫症状，故早期就诊率较其他EOC高［4］，有数据显示，OCCCⅠ期就诊率可高达48.5％～60％，绝经后妇女因早期即出现阴道出血，故更容易被发现，可及时给予相应的治疗。

2.3合并子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）

目前认为OCCC可分为原发性和继发性2种，而部分继发性OCCC是由EMs恶变而来。Gounaris等［5］指出在OCCC和子宫内膜异位组织的相同位点均可发现AT丰富结合域1A基因（ARID1A）突变［6］。有学者认为在由EMs恶变所致的OCCC患者中，约33％～46％［7］的患者出现了磷脂酰肌醇激酶3催化亚单位α基因（PIK3CA）突变。此类患者较年轻，肿瘤多由EMs卵巢型恶变而来。其中包块直径多大于10 cm或包块不大但近期明显增大者危险性更大。40岁以上未生育的OCCC患者中以EMs恶变者居高。无痛经的EMs更易恶变为OCCC。EMs恶变为OCCC的病程较长，且CA125多在200～1 000 IU/mL之间，且期别较早，5年生存率略高于原发性OCCC。

2.4并发症国内约10％～20％的OCCC患者合并有高钙血症，国内报道数据远低于国外。在切除肿瘤后很短时间内，血钙值往往可迅速恢复至正常水平。若出现肿瘤复发情况，血钙值也随即升高。其机制暂不明确，有研究者认为可能与肿瘤自身分泌甲状旁腺素相关肽有关。同时，OCCC还可并发深静脉血栓及肺栓塞。有数据显示深静脉血栓发生率可高达20％～40％，是其他EOC的2倍［8］，且与临床分期及肿瘤体积无关。

3　病理特点

3.1病理特征OCCC以弥漫、囊管状、乳头状以及不典型的小梁状形态为其主要病理特征［9］，OCCC大体标本多为实性或囊性，大小不等，切面呈灰白色、灰红色，质较硬，部分区域呈囊性，内含坏死物质，伴EMs患者则含棕黄色巧克力糊样物质，囊壁较厚，囊内壁粗糙，可见乳头状隆起物。镜下可见透明细胞、靴钉样细胞及嗜酸性细胞，细胞异型性明显，排列成片状、条索、腺或乳头状，约60％的肿瘤有钙盐沉积。

3.2免疫组织化学分析有文献报道目前OCCC的免疫组织化学标志主要有雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、Wilms肿瘤易感基因（Wilms tumor type 1，WT1）、P53、肝细胞核因子（hepatocyte nuclear factor，HNF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、跨膜糖蛋白、谷胱甘肽过氧化物酶3等［10］。目前大多数学者认为，在OCCC中ER、PR及P53表达多为阴性。有学者研究发现，耐顺铂的OCCC的VEGF表达率是其他EOC的2倍［11］。

4　治疗

4.1手术治疗卵巢肿瘤治疗的金标准是完整切除任何可疑卵巢肿块，包括完整切除受累附件并做术中冰冻病理评估，目前早期（FIGOⅠ～Ⅱ期）采用全面分期手术，包括全子宫双附件、大网膜及盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术；晚期采用肿瘤细胞减灭术，包括全子宫+双侧附件+阑尾+大网膜+盆腔转移灶切除+盆腔淋巴结清扫术，对于Ⅲ～Ⅳ期患者必要时可切除部分脏器（如肠管），行肠吻合或肠造瘘，尽最大可能缩小瘤体，预后可能更好。

有研究认为对OCCC患者进行严格的分期手术至关重要［12］。早期OCCC患者即便分期手术后不给予化疗，同样无复发。对于FIGOⅠA期、年轻且想保留生育功能的OCCC患者可给予保留单侧附件。但大多数研究者认为，OCCC复发率高，保留单侧附件可增加复发率，故不宜行保留生育功能的保守性手术［9］。手术过程中尽可能将病灶完整清除的同时应避免肿瘤破裂，有数据显示对于术中瘤体破裂的患者，约有85％～90％［13］的患者术后即便给予相同剂量和时间的化疗，也同样达不到预期效果。对于ⅠA期患者严格按照分期要求手术，在术中保持瘤体的完整，即便术后不给予辅助治疗，其5年生存率仍可达到95％［14］。

4.2辅助治疗

4.2.1化疗20世纪70年代Rosenberg偶然发现顺铂的抗肿瘤活性，之后顺铂被广泛应用于各种恶性肿瘤的临床治疗中，以铂类为主的联合化疗用于EOC，患者预后得到很大改善。虽然目前对OCCC的化疗仍是以铂类为基础的化疗为主，但其疗效却不十分理想。目前应用于OCCC术后化疗的方案很多，有如下3种：单独以铂类为主的化疗方案（CAP），紫杉醇（PTX）联合铂类的化疗方案，依利替康（CPT-11）+丝裂霉素（MMC）联合化疗方案。随着研究的进步，目前有多种用于晚期EOC的药物出现，如多西他赛、拓扑替康、脂质体阿霉素、吉西他滨、长春瑞滨、奈达铂等［15］。这些药物对于晚期和复发性OCCC的疗效还有待进一步观察。

马绍康等［16］回顾性研究了88例OCCC患者对3种化疗方案的有效率和复发率，认为CPT-11+MMC联合化疗方案的疗效可能优于CAP方案或PTX+铂类化疗方案。目前大多数医疗机构用于治疗OCCC的化疗方案多为TP（紫杉醇+顺铂）或TC（紫杉醇+卡铂）方案，有研究提示PTX+铂类方案疗效优于其他以铂类为主的化疗方案，且预后更好。也有学者认为影响预后的主要原因在于化疗不敏感，故化疗方案的改变并不影响预后。

化疗敏感性差包括化疗药物耐药和化疗药物对肿瘤选择性不高。目前较肯定的OCCC化疗敏感性差导致预后不良可能机制如下。①Ki-67蛋白低表达。Ki-67蛋白主要表达于细胞核有丝分裂过程中，可用来判断细胞的增殖与生长和肿瘤对化疗的敏感性。Itamochi等［17］对41例OCCC的手术标本进行Ki-67抗原检测发现，OCCC的Ki-67标记指数为18.4％，明显低于其他卵巢上皮细胞肿瘤（38.8％）。在OCCC组中，对化疗敏感性高的Ki-67标记指数明显高于对化疗无反应者（分别为30.2％和15.3％）。Ki-67标记指数高者预后明显好于低者。OCCC细胞的低增生活性可能导致其对化疗不敏感，预后差。②VEGF的高表达。有体外研究证实VEGF在耐顺铂的OCCC细胞株的表达水平明显高于对顺铂敏感的细胞株，提示耐药性的产生可能与肿瘤血管形成有关［18］。③Survivin过度表达。Survivin是凋亡抑制蛋白（IAPS）家族中的一员，通过约束凋亡蛋白水解酶的终末活性及调节细胞有丝分裂等机制抑制细胞凋亡。从而促进肿瘤的浸润和转移。研究发现，Survivin过度表达者预后差。Survivin阳性表达者无瘤间歇期更短，提示Survivin的过度表达可能是其预后差的原因之一。

一些研究者认为可能存在的耐药机制还有DNA损伤修复机制、微管解聚蛋白Sathmin过度表达等，这些机制均不明确，必须客观分析认识这些机制。

有学者对化疗敏感性差的因变量进行研究，其中包括EMs、CA125水平、是否为单纯性OCCC、FIGO分期、手术是否满意、化疗方案及疗程等。吴小肄等［19］对47例术后以铂类化疗药物为基础的患者研究发现，早期耐药率为13.2％，晚期耐药率为87.5％，差异有统计学意义，该研究认为早期OCCC对化疗较敏感，晚期OCCC耐药率高。Chi等［20］在Ⅰ期具有高危因素的卵巢癌患者行紫杉醇联合铂类化疗，10 例OCCC患者化疗3～5个疗程，随访36个月，无1例复发，而Ⅱ～Ⅳ期均有不同程度的复发，认为分期晚是OCCC化疗敏感性差的独立危险因素。

4.2.2辅助放疗由英国和加拿大联合发表的研究指出，对预后不良的OCCC患者给予辅助放疗，患者的10年无病生存率提高了20％，对于复发性OCCC患者，首选化疗，在化疗完成后给予适当强度的放疗，虽不是最好的治疗方法，但可降低复发敏感性［21］。

4.2.3生物治疗目前较成熟的治疗药物为贝伐单抗（Bevacizumab），是重组的人源化单克隆抗体。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人VEGF结合并阻断其生物活性。目前运用于结肠癌的疗效较为肯定。Aghajanian等［22］、Pujade-Lauraine等［23］将贝伐单抗运用于卵巢上皮性肿瘤的治疗中，研究发现在OCCC患者中单用贝伐单抗的有效率为16％～25％，将铂类化疗药物结合贝伐单抗的治疗有效率是单用铂类化疗药物的2倍。目前虽无更多的实验可证明其结果，但其可作为一种改善OCCC患者预后的新型治疗方案。

5　预后

OCCC预后较其他卵巢上皮性肿瘤差是公认的，OCCC患者的中位生存时间很短，且容易复发，复发时间短。常规术后给予化疗，虽化疗敏感性差，但并不是其预后不良的独立危险因素。有研究认为OCCC患者的5年生存率与患者年龄、肿瘤病理学、类型、化疗方案无关，而与肿瘤FIGO分期、术前CA125值是否高于150IU/mL、肿瘤细胞减灭程度、化疗方案的疗程是否足够有关［19］。瑞典一家人口研究机构发现一个家族里有人患OCCC，其家族里其他女性成员OCCC的相对风险为普通女性的2.57倍［24］。而未生育妇女的相对风险更高，可达到6.73倍。Vierkoetter等［25］认为林奇综合征（Lynch Syndrome）可诱发OCCC，并且是OCCC的独立危险因素。林奇综合征是常染色体显性遗传病，主要由错配修复基因的突变引起。

大量研究表明FIGO临床分期是影响OCCC预后的主要危险因素。吴小肆等［19］对96例OCCC患者进行分析后认为：Ⅰ期者5年生存率为71.9％，Ⅱ期者为50.0％，Ⅲ期者为23.8％，Ⅳ期者为0，同样得出分期越晚预后越差的结论。佟晓晶等［26］对70例OCCC患者进行统计后认为Ⅰ～Ⅱ期患者5年生存率为47.20％，Ⅲ～Ⅳ期患者5年生存率为26.40％，两者比较差异有统计学意义（P=0.01）。提示FIGO分期是影响预后的主要因素之一。分期越晚，预后越差，越容易复发，生存率越低。

CA125是1983年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白，可用于卵巢上皮性肿瘤的参考诊断。吴小肆等［19］以CA125值150 U/mL为界，统计分析96例OCCC患者，≤150 U/mL者5年生存率为61.2％，＞150 U/mL 者5年生存率为24.0％，两者差异有统计学意义。认为术前CA125＞150 U/mL为预后差的危险因素，CA125越高，复发率越高，预后越差。

OCCC患者应早期及时发现疾病并进行理想的肿瘤细胞减灭术、且术后给予足够疗程化疗有望改善预后。

6　展望

OCCC是一种较为特殊的卵巢癌，目前的治疗手段仍很局限，其病因及发病机制不清楚，导致患者的预后不理想，5年生存率较其他EOC低。近几年的研究多为离体细胞株的研究或临床回顾性研究，发现了多种特有蛋白，为进一步了解OCCC的发病机制提供了帮助，但仍有许多关键性的问题有待阐明。目前仍需积极探索新的治疗方法，以改善患者的预后。

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［本文编辑 王琳］

Diagnosis，Treatment and Prognosis on Ovarian Clear Cell Carcinoma

CHANG Min-hui，SHI Xiao-rong.Department of Gynecology，First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

【Abstract】Ovarian clear cell carcinoma（OCCC）is a special type of ovarian epithelial tumors.Incidence has obvious regional differences，highly morbidity in Asia.Now OCCC has a low incidence in clinical，early onset for low FIGO staging，treatment in time for its main characteristics.Treatment in strict accordance with FIGO staging surgery，and give appropriately full course of chemotherapy，radiation therapy or other treatments after surgery.But patients′prognosis is still poor.Patients with chemotherapy sensitivity as independent risk factors of prognosis.The 5-year survival rate of patients is associated with OCCC FIGO staging of tumor，preoperative CA125 values more than 150 U/mL or not，the radical remove degree of tumor cells，enough chemotherapy regimens of treatment.The earlier FIGO staging，preoperative CA125 values 150 U/mL or less，clean surgery of tumor resection and postoperative treatment of chemotherapy can improve the 5-year survival rate of patients.

Ovarian neoplasms；Adenocarcinoma，clear cell；Signs and symptoms；Gynecologic surgical procedures；Antineoplastic protocols；Prognosis；Ovarian clear cell carcinoma （J Int Obstet Gynecol，2016，43：420-423）

030001太原，山西医科大学第一医院妇科△审校者

2015-11-02）