宫颈上皮内瘤变诊治的相关研究进展

陈敏，颜建英

·综述·

宫颈上皮内瘤变诊治的相关研究进展

陈敏，颜建英△

宫颈上皮内瘤变（CIN）是与宫颈癌密切相关的癌前病变。随着宫颈癌生物学研究的进展和筛查技术的进步，宫颈癌的筛查目标已转变为早期检出高级别CIN并行阻断性治疗。在CIN治疗策略的原则中，首要目的应是预防宫颈癌的发生。目前CIN的诊断仍依靠宫颈细胞学、阴道镜与组织病理学这三阶梯技术（“three step”technique）。治疗方面，推荐期待治疗作为CINⅠ女性的标准治疗。对于CINⅡ与CINⅢ，宫颈环形电切术（LEEP）和激光锥切是推荐的治疗方法。术后主要通过细胞学、人乳头瘤病毒（HPV）检测对低至中度疾病残留及复发风险患者进行随访，对高度疾病残留及复发风险患者，推荐阴道镜随诊。现拟从CIN的诊断、转归、治疗、CIN合并妊娠、CIN治疗后对妊娠结局的影响以及随访等方面进行综述。

宫颈上皮内瘤样病变；宫颈肿瘤；乳头状瘤病毒科；治疗

【Abstract】Cervical intraepithelial neoplasia（CIN）is recognized as a kind of precursor lesion associated with cervical cancer.With the great progresses of cervical cancer biology research and screening techniques，early detection and treatment of high grade CIN has become the goal of prevention of cervical cancer.The major ethical and medical aim of all management options for CIN is the prevention of cervical cancer.To date，the"three-step"technique is still the primary way to detect and diagnose of CIN.For management of CIN，observational management was recommended for women with CINⅠ，whereas treatment of CINⅡand CINⅢshould be excisional.Both loop electrosurgical excision procedure（LEEP）and laser conisation are accepted standard treatments for these patients.After treatment，cytology and human papillomavirus（HPV）testing are the best post-treatment monitoring for patients with low risk of tumor residue and recurrence，whereas colposcopy is recommended for patients with high risk of tumor residue and recurrence.The aim of this paper is to review the progresses of diagnosis，outcome，management and follow-up plan of CIN.

【Keywords】Cervical intraepithelial neoplasia；Uterine cervical neoplasms；Papillomaviridae；Therapy （J Int Obstet Gynecol，2016，43：436-441）

世界范围内，宫颈癌发病率位居女性恶性肿瘤第4位。据2016年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）报道，发展中国家的宫颈癌发病占全球的85％，同时也是致死的主要原因之一［1］。宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是与宫颈癌密切相关的癌前病变，反映其发生发展的连续过程。随着宫颈癌生物学研究的进展和筛查技术的进步，宫颈癌的筛查目标已转变为早期检出高级别CIN并行阻断性治疗。在CIN治疗原则中，首要目的应是预防宫颈癌的发生；其次则是实现对妇女尽可能少的伤害；最后基于以上两点的情况下达到有效的目的［2］。基于对致癌性人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的深入了解，目前学者们对CIN进展的风险已能准确估计，只有少数CIN将发展为宫颈癌。然而，目前CIN的治疗中仍存在过度治疗现象，如切除不该切除的宫颈组织或切除组织内未检出CIN。因此，治疗方式的选择需要根据病理检查结果（CIN的级别、病变部位和范围）、患者年龄、生育要求、HPV感染情况等个体化因素进行全面综合考虑［3］。本文拟从CIN诊治方面综述其研究进展。

1　CIN的诊断

三阶梯技术（“three step”technique），即宫颈细胞学、阴道镜与组织病理学，是国际上公认的筛查、诊治、管理宫颈癌前期病变的基本诊疗程序。

1.1宫颈细胞学检查在过去的30年，由于宫颈细胞学筛查的广泛应用，美国宫颈癌的发病率降低了50％以上［4］。液基薄层细胞学检查（thinprep cytologic test，TCT）和传统的巴氏涂片法均可用于宫颈病变的筛查。美国阴道镜及宫颈病理学会 （American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）指出，TCT更具优势：可同时进行细胞学检查、HPV检查、未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）检查、检测淋球菌和衣原体感染［5］。但近期发表的荟萃分析显示，TCT在发现CIN的敏感度和特异度方面并不比传统的细胞学筛查技术更有优势［6］。因此，TCT和传统的巴氏涂片法比较仍有待进一步研究。

大多数HPV感染是一过性的，仅有少部分是持续性的，但无论年龄大小，持续感染1年和2年预计后续发生CINⅡ或宫颈癌的风险将显著增加［7-8］。而宫颈癌及CIN多数是由高危型HPV（例如HPV16 和HPV18）感染所致。而低危型HPV（例如HPV6和HPV11）感染仅导致生殖器疣（又称尖锐湿疣）和复发性呼吸道乳头瘤病。长期的高危型HPV感染是导致宫颈癌变或者癌前病变最危险的因素［9］。

由美国妇科肿瘤协会（Society of Gynecologic Oncology，SGO）和ASCCP共同牵头发布的《2015年美国宫颈癌筛查过渡期临床指南》提出，高危型HPV检测可以单独作为宫颈癌初筛方案之一，也可以作为细胞学以及细胞学和高危型HPV联合筛查的替代方案［10］。2016年1月美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）发布了宫颈癌的筛查和预防实践指南，提出罗氏HPV检测可用于25岁及以上女性宫颈癌的初筛。超过65岁的女性如果既往筛查结果为阴性，可以停止筛查。此外，该指南还更新了HPV疫苗的使用。而CINⅡ、CINⅢ或既往有癌治疗史的女性，其本身为宫颈癌高危人群，故需比常规人群更频繁地筛查［11］。

从检测项目上看，与单独细胞学筛查相比，联合筛查（细胞学+HPV检测）敏感度大幅度增加，而特异度却降低，能为CIN的诊断提供更多信息［8］。因此，美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）、ASCCP和美国临床病理学会（American Society of Clinical Pathologists，ASCP）决策分析表明，每3年1次细胞学筛查和每5年1次联合筛查能在获益和筛查负担之间获得最佳平衡。该指南还推荐，应在21岁开始宫颈癌的筛查，不考虑是否开始性生活或其他行为相关危险因素，小于21岁的女性不做筛查［11］。而对于HPV的具体检测方法目前仍存在争议［12］。此外，目前亦有关于采集经期第1～2天经血进行HPV检测，以筛查CINⅢ的研究，显示了良好的前景［13］。

1.2阴道镜检查在CIN诊断上需要强调的是，细胞学上的低度鳞状上皮内瘤样变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）并不相当于组织学上的CINⅠ，细胞学上的高度鳞状上皮内瘤样变（highgrade squamous intraepithelial lesion，HSIL）并不相当于组织学上的CINⅡ和CINⅢ。细胞学上异常的筛查结果转诊阴道镜检查，可以直观地检查异常变化，并指导活检以获得组织学的诊断。阴道镜检查在“三阶梯技术”中起着承上启下的作用。因此，ASCCP将阴道镜推荐作为所有患有LSIL妇女的随诊方法。有研究表明，阴道镜检查对CIN诊断的准确率接近80％，敏感度与阴性预测值高，但特异度较低［14］。

1.3组织病理学检查宫颈多点组织活检、锥切组织病理诊断是“三阶梯技术”中的“金标准”，宫颈锥切能够将宫颈癌好发部位——宫颈转化带全部切除并送检，具有更高的诊断准确率，既减少了宫颈癌的漏诊，同时又预防了对CIN治疗的不足。一项随机对照研究——TOMBOLA研究（trial of management of borderline and other low grade abnormal smears）结果提示，宫颈转化区大环状切除术（large loop excision of the transformation zone，LLETZ）与阴道镜下定点活检比较，并不会增加CINⅡ或CINⅢ的发生率［15］。因此，从阴道镜临床使用实际出发，患有ASCUS或LSIL的患者应该进行阴道镜与组织活检的联合评估。

2　CIN的自然转归

近年发现CINⅠ主要是低危型HPV和高危型HPV混合感染的组织表现，其中高危型HPV占主导地位［16］。有研究指出，CINⅠ自然消退率高，CINⅠ中57％病变消退，32％病变持续，11％进展为CINⅢ，仅1％进展为浸润性癌，尤其在年轻女性中进展到CINⅡ及以上较少见［17］。同时，该研究还指出，很难通过组织学简单的区分CINⅡ为低级别或高级别上皮内瘤变，考虑到分类的局限性，ASCCP和ASCP采用了修订后的2级组织学分类方法：LSIL和HSIL，由此取消将CINⅡ作为独立类型［5］。有研究报道，未经治疗的CINⅢ患者30年宫颈浸润癌的累积发生率为30.1％，证明CINⅢ具有进展为癌的风险［18］。因此，基于形态学进行CIN等级分类并不能有效反映其发展为浸润性癌的风险。

3　HPV的治疗

根据2015年版《疾病预防与控制中心（CDC）性传播疾病治疗指南》，HPV治疗主要针对可能导致CIN的高危型HPV感染。亚临床HPV感染通常会自动清除。因此，不推荐使用特别的抗病毒治疗清除HPV感染。对于已可能合并CIN者应使用宫颈癌筛查检测予以排除［9］。

4　CIN的期待治疗（observational management）

Jin等［19］通过Meta分析发现，CIN患者行切除手术治疗后妊娠早产、未足月胎膜早破及低出生体质量儿的发生风险增加，因此，宫颈侵袭性治疗只适用于有明确指征的妇女。

据2012年ASCCP报道，CIN在青少年及年轻女性中并不罕见，已知LSIL或CINⅠ是HPV急性感染的表现，病变逆转为正常组织的概率很高，故这些病例进行期待治疗是合适的［16］。一项关于活检证实且阴道镜检查充分的CINⅠ治疗方法的随机对照研究指出，CINⅠ并非侵袭性治疗的指征，将期待治疗时间延长到18个月是合理的处理策略［20］。即便是被诊断为LSIL且阴道镜检查不充分的妇女，许多指南仍然推荐期待治疗，因为其潜在的高级别病变的风险很低。但若为细胞学诊断的HSIL，而其相应部位的阴道镜组织学诊断为CINⅠ的妇女，由于潜在高级别病变的风险高，多数指南推荐行转化带的诊断性切除［2］。

ASCCP还指出，由于观察者对CINⅡ诊断有较大程度的差异，准确诊断困难，目前临床上对CINⅡ的处理仍存在争议［5］。有学者通过其自身临床经验指出，对活检证实且阴道镜检查充分的CINⅡ患者给予期待治疗是安全的，并且可以预防＜30岁年轻女性的过度治疗［2］。然而除以上研究外，由于年龄＜25岁的女性其浸润性宫颈癌的患病率低，因此CINⅡ的期待治疗应局限于＜25岁的年轻且依从性好的女性，并且应严格实行临床阴道镜的随访。

5　CIN的手术治疗（surgical management）

在许多国家，对CINⅡ或CINⅢ进行侵袭性的治疗是必需的，尽管CINⅡ发展为浸润性病变的风险很低。且对CINⅢ进行手术治疗是国际上公认的治疗标准。2013年，ACOG指南推荐，除了孕妇和年轻女性，所有经阴道镜检查确诊的CINⅡ、CINⅢ行切除或消融（excision and ablation）都是合适的［21］。CINⅡ和CINⅢ治疗选择的首要目标即是完整切除瘤变组织以预防其发展为浸润性癌；其次，在达到上述目的的同时尽可能保留宫颈的功能为次要目标。

目前临床治疗CIN的手术方法包括冷冻疗法或冷凝固（cryotherapy or cold coagulation）、激光汽化（laser vaporisation）、电凝疗法（electrocoagulation diathermy）、宫颈锥切术和子宫切除术［2］。相比激光汽化、电凝、冷冻或冷凝固等破坏性治疗方式，冷刀锥切（cold knife conization，CKC）、激光锥切（laser conization，LC）、宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）等切除治疗对后续发展为浸润性癌的风险影响更小。而破坏性治疗技术只用在要求扩大病变去除范围或者多灶病变的去除。

众所周知，几乎所有高级别宫颈病变都位于宫颈的转化带，尽管阴道与宫颈都同样暴露于HPV感染，阴道上皮内瘤样变却很罕见。因此，要达到宫颈癌前病变的高治愈率，就必须去除整个转化带及邻近区域的病变。阴道镜检查作为准确识别宫颈病变位置及范围的唯一方法［2］，其针对CINⅢ选择合适的治疗方式发挥着至关重要的角色，其既能使瘤变组织的切除具有高准确度，又可避免邻近健康组织的不必要切除。ASCCP将转化带界定为以下3种不同的类型。①类型1：整个转化带位于子宫颈阴道部；②类型2：转化带延伸至宫颈内管，但阴道镜下宫颈鳞柱交界仍可见；③类型3：转化带延伸至宫颈内膜，并且阴道镜下宫颈鳞柱交界不可见。对于类型1和类型2的转化带来说，LLETZ无疑是最适合的治疗方式，其电圈就像是为“碗状”切除转化带而订做的一样［2］。正确执行LLETZ只会引起最小限度的组织热坏死，这些组织可作为标记确切的手术切缘，切除的组织可做整个组织病理学的检查。Schwarz等［22］指出该手术简单、安全，此外，对于育龄期妇女，该术式可减少其妊娠相关不良事件，如早产等的发生率。对于类型3的转化带来说，相对平坦的子宫颈阴道部切除深度最大需达到7～8 mm，并且病变的宫颈管内部分也需切除，实际的切除形状类似“帽状”切除［2］。张美红［23］对CKC和LEEP的临床疗效进行Meta分析，结果提示LEEP治疗CIN的疗效与CKC类似，均能达到完整切除，但LEEP手术的时间较短、术中出血量少、愈合快、治疗费用低。但是，LLETZ电圈的大小尺寸与类型3的转化带范围并不是最合适，直径为20～25 mm的大电圈将造成宫颈健康组织的不必要切除或者多部位的切除，这将增加组织学诊断的难度，更有可能增加出血量［2］。相比之下，激光锥切也可以在局部麻醉及阴道镜指导下进行，它同样也只引起很小程度的热损伤，并且不会干扰组织学的诊断。然而，在阴道镜指导下作为显微操纵器的激光技术需要大强度的训练，而LLETZ对于单独的宫颈管内的切除却容易许多。此外，在许多国家，循环切除术已经作为CIN治疗的标准术式。需要注意的是，有研究提示LEEP组织切缘是否干净与病变是否残留并无相关性，且切缘状况不能完全反映宫颈病变的实际情况。因此，子宫切除术仍是部分CINⅡ～CINⅢ患者的合适选择［24］。

6　手术术式的有效性及安全性比较

如果将侵袭性治疗术后12个月内检查发现CINⅡ或更高级别病变定义为手术失败，那么在阴道镜下执行的所有切除及破坏性手术治愈率将达到95％以上［2］。

目前，在达到更高的治愈率上，仍缺乏有效证据推荐任何一种切除术式的优越性可以超过其他。因此，许多研究的关注点转向该问题，但这些研究间由于对“治愈”的定义不同，且其采用的侵袭性治疗方法各异，故无法进行直接比较。Melnikow等［25］研究表明：①不同的侵袭性治疗方法对患CIN治愈率由高到低依次为：锥形活检＞LLETZ＞激光术＞冷冻疗法；②破坏性疗法，尤其是冷冻疗法，CINⅡ和CINⅢ病变残留和复发的风险显著提高；③CINⅡ和CINⅢ病变的生物学特点不同。但这项研究是基于1984—2000年收集的数据，并且大多数妇女为使用破坏性疗法治疗的CINⅡ和CINⅢ患者，此外，LLETZ组样本量最小，且其病例纳入的时间区间与其他治疗方式不同，非同期对照，这直接影响了结果的可信度判断。因此，除非研究区分CINⅡ和CINⅢ，否则对不同治疗术式疗效结果均无法比较。

相比于治疗术式相关的发病率及成本效益，CKC均不如其他手术方式。尽管已有足够的证据禁止将CKC切作为CIN治疗方式的次选，但关于激光锥切、LLETZ及破坏性治疗方法的整体效能问题仍然备受关注。激光汽化几乎完全用于非典型转化带类型1和2的治疗，因其只破坏了少量的基质组织，然而，激光锥切作为转化带类型3的首选治疗方法必然导致更严重的破坏，这意味着对病变范围的估计将影响治疗方式。但治疗方式对正常组织的破坏和对妊娠结局的影响，较之疾病的影响更大。因此，不同手术术式之间有效性及安全性的比较尚待研究探讨。

7　CIN合并妊娠

健康的子宫颈在保护子宫免受上行感染、维持生育及妊娠方面起着重要的作用。大多数CINⅢ女性仍处于生育年龄，宫颈的破坏性治疗将影响后续的生育能力及妊娠结局。而对于已合并妊娠的CIN患者，CIN治疗本身亦会增加其妊娠不良结局的发生。Cochrane协作组近期发表了一项系统综述，共纳入15项研究，结果提示CIN疾病本身并不影响育龄期妇女的受孕率，而CIN治疗组受孕率高于未治疗组，但对CIN的治疗会增加中期妊娠流产发生率［26］。此外，对已合并妊娠的CIN患者进行宫颈锥切，有研究结果提示切除深度＞15 mm会增加早产发生率［27］。因此，对有后续生育要求或已合并妊娠的CIN患者，需充分考虑CIN疾病本身和CIN治疗对妊娠相关结局的影响。

2013年NCCN提出以下建议：①除非可疑为高度病变或浸润癌，阴道镜检查和宫颈活检对于孕妇是不可接受的；②对于LSIL的孕妇首选阴道镜检查，但推迟到产后6周行阴道镜检查也是一种选择；③孕妇CINⅠ不建议治疗；④对于患有LSIL但没有达到CINⅡ的孕妇，建议产后随访；⑤患有CINⅢ的孕妇可以等到分娩后治疗；⑥宫颈管诊刮对于孕妇是不能接受的；⑦除非检查出浸润癌，孕妇分娩前不宜治疗；⑧对于患宫颈浸润癌的孕妇，建议行局部诊断性锥切［1］。有学者指出，若必须在孕龄＞18周后进行宫颈活检，那么在获得足够基质以取得组织学样本方面，LEEP活检较标准的定点活检更适合［2］。当浸润性癌的可能性可以排除，那么妊娠期间CINⅢ恶变的风险将很低，但宫颈的侵袭性治疗所带来的胎儿及产妇相关风险很高，并且多数病例将无法完整地切除病变组织，这与NCCN指南推荐的患有CINⅢ的孕妇可以等到分娩后治疗相符。

8　CIN治疗后对妊娠结局的影响

关于不同CIN治疗方式对妊娠结局的影响，目前仍存争议。有关LEEP治疗CIN术后的影响，近期发表的一项Meta分析纳入了4项前瞻性队列研究及22项回顾性研究，结果提示LEEP增加术后早产发生率，但LEEP的手术范围（切除体积和深度）并非早产的相关因素；此外，LEEP术增加未足月胎膜早破及低出生体质量儿发生率，但并未提高新生儿围生期死亡率，且不增加引产及剖宫产发生率［19］。

9　CIN治疗后随访

无论采用何种CIN治疗方法，术后随访都是非常重要的。随访时间和方法可遵循2013年ACOG推荐的指南。①对于21～24岁的女性，如果细胞学提示ASCUS，最好在12个月后复查细胞学，但是反射HPV检测（reflex HPV test，即利用残留的细胞液基，或上次细胞学时同时留取的HPV标本进行检测）也是可以接受的；如果细胞学提示LSIL，推荐在12个月后随诊细胞学，不推荐阴道镜检查；对于21～24岁女性，先前细胞学发现ASCUS或LSIL、组织学证实CINⅠ，推荐在12个月后重复细胞学检查，随访HPV检测是不可接受的。②对于HPV阴性的ASCUS（无论是同时的HPV还是反射的HPV），推荐在3年后重复这两种检查；对于HPV阳性的ASCUS，如果阴道镜未能发现CIN，推荐在12个月后同时重复这两种检查。如果检查结果均为阴性，推荐3年内恢复按照年龄进行的检查方案。③对于≥25岁、CINⅠ或因“异常可能性不大”的细胞学结果行阴道镜检查未发现病灶的女性，推荐1年后再次检查。如果HPV和细胞学检查均为阴性，推荐3年后根据年龄进行再次检测。如果任一检查异常，推荐行阴道镜检查。如果CIN持续至少2年，继续随访或治疗都是可以接受的。④对CINⅡ，CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ接受治疗的女性，推荐在12个月后、24个月后进行同时检测HPV和细胞学检查。如果检测均为阴性，推荐3年后再次检测。如果任一检查异常，推荐阴道镜结合内膜活检。如果检查均为阴性，推荐持续20年的常规筛查（即使已经超过65岁也推荐继续筛查）［21］。

10　结语

综上，LSIL逆转为正常组织的可能性高，基于形态学进行CIN等级分类并不能有效反映其发展为浸润性癌的风险。CIN的诊断仍依靠宫颈细胞学、阴道镜与组织病理学这三阶梯技术进行综合判断。在现有证据基础下，期待治疗对于细胞学为LSIL的女性似乎是适当的，此外，无论阴道镜检查结果是否充分，都推荐期待治疗作为细胞学为LSIL、阴道镜下活检证实CINⅠ女性的标准治疗。尽管CINⅡ相应的恶变风险低、病变复发风险不高，但依然推荐对CINⅡ进行与CINⅢ相同的治疗方式。CINⅢ作为具有高恶变风险、真正的癌前病变，必须接受治疗。阴道镜指导下转化带的切除是先进的治疗方式，而CIN的破坏性治疗，与浸润性宫颈癌发生发展的风险相关。在现有证据基础下，不推荐使用CKC，因为该方法增加术后出血及严重产科并发症的发生风险，并且无法在阴道镜指导下进行。目前有研究探讨CKC结合联合射频滚球电凝止血治疗CIN，初步研究结果提示该术式出血少，术后愈合快，并发症少，但其疗效需要进一步临床研究以验证［28］。因此，LLETZ和LC在相同的有效性上仍作为推荐的治疗方法，此外，由于技术上的原因，当CINⅡ和CINⅢ的病变位于转化带类型1和类型2时，更倾向使用LLETZ；而当位于转化带类型3时，更倾向于使用LC进行切除。术后对细胞学、HPV检测进行随访，对具有低至中度病变残留及复发风险的女性是有效的；对具有高度疾病残留及复发风险的女性，阴道镜随诊是有益的。

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［本文编辑王琳］

Advances in the Diagnosis and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia

CHEN Min，YAN Jian-ying.Department of Obstetrics and Gynecology，Fujian Maternity and Children Health Hospital，Teaching Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou 350001，China

YAN Jian-ying，E-mail：yanjy2004@126.com

国家卫生和计划生育委员会共建科学研究基金（WKJ-FJ-09），福建省科技计划重点项目（2014Y0005）

350001福州，福建省妇幼保健院妇产科，福建医科大学教学医院

颜建英，E-mail：yanjy2004@126.com

△审校者

2015-12-20）