绝经后子宫内膜异位症的研究进展

余梦佳，江秀秀，林俊

·综述·

绝经后子宫内膜异位症的研究进展

余梦佳，江秀秀△，林俊△

子宫内膜异位症（EMs）是雌激素依赖性疾病，好发于生育年龄。绝经后异位内膜病灶可因为缺少雌激素刺激而逐渐萎缩吸收，但仍有部分病灶持续存在或新发，甚至恶变，给临床的诊治造成困难。目前绝经后EMs的发病机制仍有待于进一步研究。与育龄期EMs患者相比，绝经后EMs的临床表现不典型，多数患者无明显临床症状，需要借助多种检查方法进行辅助诊断和随访。手术是治疗绝经后EMs首选方法，对于复发或不能耐受手术的患者，芳香酶抑制剂显示出一定的疗效，但其进入临床应用还需进一步研究和更多的临床试验。

子宫内膜异位症；绝经后期；雌激素类；激素替代疗法；芳香酶抑制剂

【Abstract】Endometriosis is an estrogen-dependent disease which normally happened in reproductive age.During the menopause，some ectopic lesions regress by reason of lacking estrogen，but there are still a part of lesions persist or emerge，even canceration，which brings difficulties for clinical treatment.At present，the mechanisms of postmenopausal endometriosis remain a subject of controversy and still need more research.Compared to reproductive patients，clinical manifestations of postmenopausal endometriosis are atypical.Most patients have subclinical signs that need multiple examinations to diagnose and follow-up visit. Surgery is the first choice of treatment in women with postmenopausal endometriosis.In patients with recurrence or who cannot tolerate surgery，aromatase inhibitors has shown an certain curative effect，although more studies are needed before clinicalapplication.

【Keywords】Endometriosis；Postmenopause；Estrogens；Hormone replacement therapy；Aromatase inhibitors （J Int Obstet Gynecol，2016，43：454-457）

子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部位时，称为子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）［1］。由于EMs是雌激素依赖性疾病，在自然绝经和医源性绝经后，因缺少雌激素的刺激，异位内膜病灶可逐渐萎缩吸收，故绝经后EMs患者不常见。关于绝经后EMs的发病率目前主要来源于一些回顾性研究和病例报告，确切的人群发病率仍然未知。EMs的患病率为 6％～10％，根据 Ranney等［2］和Punnonen等［3］的研究，在EMs患者中有2％～5％是绝经后EMs。在最近的一项回顾性研究中，Haas等［4］纳入42 079例经组织学证实的EMs患者，其中绝经后EMs患者1 074例，占2.55％。

1　发病机制

1.1病灶来源目前关于EMs的发病机制以Sampson经血逆流种植为主导理论，其他发病机制包括体腔上皮化生、血管及淋巴转移学说以及干细胞理论等。对于绝经后EMs而言，若考虑为复发或持续存在的病例，则其发病机制与生育期EMs一致。根据国内报道，在绝经后EMs患者中，约25％有痛经史，约10％有原发不孕史，约7％有既往EMs病史［5-8］。另有研究者指出，在无症状的经产妇中，有7％在行腹腔镜检查或手术时发现存在EMs［9］。上述结果都提示绝经后EMs有很大一部分可能来自绝经前就已存在的EMs病灶，而在绝经后持续存在并被发现。

目前的检查手段尚不能证明是否有EMs病灶是绝经后初次发生，若存在初发病灶，体腔上皮化生学说也许可以解释部分病灶来源。但对于盆腔外的EMs病灶，其机制还有待于进一步研究。

1.2激素来源无论绝经与否，EMs始终是一个雌激素依赖性疾病。育龄期妇女的卵巢是雌激素合成的主要场所，而绝经后，病灶所依赖的激素则需要通过其他途径获得。

1.2.1外源性雌激素围绝经期妇女会因为防治绝经期综合征、骨质疏松等疾病发生而采用激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）。这直接改变了绝经后的低雌激素水平，但关于HRT与绝经后EMs的相关性，目前仍存在争议。故2010年欧洲男女更年期协会（European Menopause and Andropause Society，EMAS）［10］提出：根据Barbieri的雌激素阈值理论，适量的雌激素可以在防治绝经期综合征、骨质疏松等疾病的同时避免刺激EMs病灶（目前选用超低剂量的雌激素0.5 mg/d），而过量雌激素的摄入则与EMs复发及恶变的风险相关。根据EMAS的观点，不适量的HRT可能会激活残余EMs病灶，而其对EMs恶变的影响仍不能忽视。

1.2.2内源性合成雌激素肥胖与雌激素水平较高可能存在相关性［11］。绝经后妇女的卵巢不能继续合成雌激素，但肾上腺仍在产生雄烯二酮和睾酮，它们在外周脂肪组织产生的芳香化酶的作用下，转化为雌二醇和雌酮。脂肪组织越多，转化得到的雌激素也就越多。

1.2.3局部合成在培养的EMs组织基质细胞中发现有芳香化酶和类固醇激素合成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）高表达，这两者的高表达可以促进雌激素的合成，雌激素进一步促进环氧化酶2（COX-2）的表达，导致局部的前列腺素E2（PGE2）产生增加。而细胞分子水平上的研究表明PGE2可以促进芳香化酶和StAR的表达，这就形成一个正反馈［12-14］，通过上述机制保持一定的局部雌激素水平，而对外周血中的激素并无依赖。此外，相比于正常内膜组织，EMs组织中没有降解雌激素的17-β羟基类固醇脱氢酶，更使得EMs病灶中的雌激素处于较高水平［15］。如此即使是绝经后外周血激素很低，EMs病灶仍可继续进展。

1.3激素受体绝经后妇女的EMs病灶组织内雌孕激素受体与生育年龄妇女相比并无明显差异［16］。故绝经后的EMs病灶有潜在的活性，当有雌激素支持时，雌激素受体仍可被激活而使疾病继续进展。

2　基本病理

EMs是异位子宫内膜随激素变化而发生出血，导致周围纤维组织增生和囊肿、粘连形成的疾病，根据2015年的《子宫内膜异位症的诊治指南》［17］，其组织病理学结果依然是EMs的基本证据。病理诊断的标准：病灶中可见子宫内膜腺体和间质，伴有炎症反应及纤维化。绝经后EMs最常累及卵巢，其次是宫骶韧带、阔韧带及盆腔腹膜，也有一些少见的EMs发生于输尿管、阴道，偶见累及皮肤、肝脏等［3］。与育龄期EMs患者的受累部位相似，如此也间接支持前文关于绝经后EMs病灶可能发生在绝经前的推测。在绝经后EMs患者中，子宫内膜呈萎缩表现并不少见，内膜萎缩反映血清中激素水平已是绝经后的低水平，但其EMs病灶仍在进展，提示存在局部激素水平较高的可能［5-8］。

3　临床表现

绝经后EMs的主要症状与育龄期EMs患者差别较大，多数患者无明显临床症状，少数有临床症状主要表现为：盆腔包块（54％），不规则阴道出血（30％），异常阴道流液、腹痛以及血尿等［5-8］。

4　诊断及分期

EMs的分期依然根据美国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期，即根据腹膜、卵巢病变的大小及深浅，卵巢、输卵管粘连的范围及程度，以及直肠子宫陷凹封闭的程度进行评分［17］。

目前EMs诊断的金标准是腹腔镜检查，确诊依据为组织病理学。但因其有创，且对一些微小病灶容易忽略而限制了其临床应用。因此仍在不断探索其他辅助诊断的手段。

血清生物标志物。①CA125。有研究表明多数轻度EMs患者血清CA125水平正常，卵巢EMs囊肿病灶浸润较深、盆腔粘连广泛者CA125水平较高［18］。虽然CA125的特异度较差，但对已诊断的EMs，CA125可用于疗效观察和随访。②炎性因子。EMs是一种慢性炎症性疾病，疾病发生、发展过程中，C反应蛋白（CRP）、白细胞介素1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性因子活性增加。有研究表明，与健康对照组比较，EMs患者腹腔液IL-6表达水平呈上调趋势，对于Ⅰ期和Ⅱ期EMs患者，IL-6表达水平变化用于诊断的敏感度和特异度分别为75.0％和83.3％；同样，Ⅲ期和Ⅳ期EMs患者IL-6的表达水平也呈上调趋势［19］。③血管内皮生长因子（VEGF）。足够的血液供应是EMs病灶形成的关键条件，新生血管形成在EMs病灶形成的病理过程中至关重要。有研究发现，微血管密度增高的EMs病灶中VEGF及其受体（VEGFR）表达上调。有研究表明VEGF诊断EMs的敏感度和特异度分别为93.3％ 和96.7％，明显优于CA125［20］。④其他如神经纤维标志物、微小RNA标志物等仍在探索中。

影像学检查。超声为目前辅助诊断EMs的最常用手段，因其无创、准确率高的特点被广泛应用于临床，可作为复查及随访的首选方式。另外磁共振成像（MRI）也是重要诊断方法之一。MRI常规序列能够直观、全面显示盆腔EMs病变的部位和严重程度，而弥散加权成像（DWI）、磁敏感加权成像（SWT）等MRI新技术能提高EMs病灶的检出率和准确率［21］。盆腔MRI还可以发现深部浸润型EMs结节［22］。因此，MRI是EMs术前评估重要的影像学手段，能够为EMs评估提供更全面的参考信息。

但是考虑到绝经后妇女的恶性疾病发生率增加，故发现异常病灶时，首选组织病理学检查以排除恶性疾病可能，故上述方法多用于术前辅助诊断以及术后随访。同时考虑到EMs可能为多种恶性肿瘤的前期病变，要求从病灶中心、边缘、囊壁等多处获取样本进行病理检验，从而明确病灶性质［23］。

5　治疗

5.1手术治疗为明确病变性质排除恶性疾病，对于首次发现的绝经后EMs的首选治疗为手术治疗，且常需行子宫及双侧附件切除术［17］。但对于绝经后妇女，部分患者因年龄较大已无法耐受手术应激，或者在术后出现复发，患者仅希望减轻症状，不愿意再次手术。上述情况在临床并不少见，故不能将手术作为唯一的治疗方法。

5.2药物治疗对于无法耐受手术或者仅要求减轻症状而拒绝手术的患者，需要有其他保守治疗途径可选，故对绝经后EMs的治疗药物也在积极探索中。对于育龄期EMs患者，目前最常用的药物是促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa），其以下调垂体功能造成药物去势及体内低雌激素状态为原理抑制病情进展。但绝经后妇女其卵巢合成雌激素功能已处于极低水平，故药物抑制性腺轴无法改善症状，需要抑制的是腺外来源的激素。根据上文中提到的机制，无论是外周脂肪组织合成，还是病灶局部合成，芳香化酶都是重要一环，因此抑制芳香化酶理论上可以起到降低绝经后雌激素水平的作用。目前应用芳香酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）治疗EMs的病例尚少，主要来自一些病例报道［24］，这些病例大部分既往有EMs手术史，在经过4～18个月不等的药物治疗后，相应症状均得到不同程度改善，包括疼痛消失，病灶缩小及病灶血流减少（体格检查及影像学检查）。AIs最早用于雌激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者，而这些病例证明了AIs在绝经后EMs治疗中也有一定的疗效，但由于目前病例数较少，AIs进入临床应用还需进一步研究和更多的临床试验。

在关注AIs治疗效果的同时，其不良反应也应引起重视。因AIs对绝经后腺外激素的抑制，雌激素减少带来的不良反应便会显现，如潮热、阴道干燥、关节痛、骨密度降低等，尤其是对骨密度的影响，会使患者出现骨质疏松易骨折的情况。研究表明，AIs导致的骨丢失可通过联合使用二膦酸盐得到改善［25-26］。故在应用AIs治疗绝经后乳腺癌时，建议每年做1次骨密度测定，当骨密度与青年人骨密度标准差的倍数值（T）＜-2.5时，要求开始用二膦酸盐类来提高骨密度。这一点在治疗绝经后EMs时也可作参考，同时反向添加微量雌激素，将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起围绝经期症状及骨质丢失的范围。

6　预后

6.1复发对于绝经后EMs患者术后的复发率目前无大样本统计，故尚无数据，但根据相关的一些病例报道，术后复发率很低，但是仍应严密随访。

关于HRT对绝经后EMs的复发，有研究表明，因EMs切除双侧卵巢的术后患者即使采用HRT，EMs的复发率也很低（0.9％）［27］。但当病灶直径＞3 cm时，行EMs根治术后患者的复发率为2.4％，而未行根治术的患者复发率为22％。因绝经后的EMs病灶仍然保留对激素的反应，所以在应用HRT时仍应慎重。

6.2恶变1925年Sampson最早指出，EMs恶变率约为1％。Zanetta等［28］通过研究得出结论：雌激素过多，无论是内源性还是外源性，都是EMs病灶发生恶变的影响因素。对于绝经后妇女而言，不适量的激素摄入以及过度肥胖都会增加EMs病灶恶变的风险。大型多中心研究表明，EMs可增加卵巢的子宫内膜样癌、透明细胞癌和低级别浆液性癌的风险，但不增加卵巢高级别浆液性癌的风险［29］。最近有学者通过一项病例对照研究发现EMs是子宫内膜癌的危险因素［30］。Melin等［31］跟踪研究64 492例诊断为EMs的瑞典妇女31年，发现上述患者与无EMs者相比，一些少见的恶性肿瘤（内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、脑肿瘤）的风险增加，尤其是卵巢癌，诊断EMs时间越早、患病时间越长，上述恶性肿瘤的发病风险越高。

7　结语

绝经后EMs与生育期EMs相比，有其共性和特殊性。生育期EMs的疾病进展依赖性腺合成雌激素，绝经后EMs则可能依赖外源性雌激素摄入，或者通过外周脂肪组织合成或者病灶局部合成途径合成的内源性雌激素。相比于生育期EMs，绝经后EMs的临床表现不典型，多数患者因检查而发现，故建议绝经后妇女定期检查，争取早发现早诊治。因考虑恶变风险，绝经后EMs建议行子宫及双侧附件切除术治疗，对于复发或不能耐受手术的患者，AIs可能是一种有前景的药物。

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［本文编辑王琳］

Progress of Research on Postmenopausal Endometriosis

YU Meng-jia，JIANG Xiu-xiu，LIN Jun.Women′s Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310006，China

LIN Jun，E-mail：linjun1088@163.com

浙江省教育厅课题（Y201018483）

310006杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院

林俊，E-mail：linjun1088@163.com

△审校者

2015-11-13）