抗苗勒管激素的妇科临床应用新进展

王肖，卢媛

·综述·

抗苗勒管激素的妇科临床应用新进展

王肖，卢媛△

抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）可调节生殖细胞生长和分化。AMH是评估卵巢储备的理想标志物，对预测女性绝经年龄、指导生育力保护具有重要的临床价值；是预测控制性超促排卵结局的良好指标，有助于识别辅助生殖技术（ART）中卵巢反应异常的女性；可作为卵巢颗粒细胞瘤的可靠随访指标，也可能用于上皮性卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌的辅助治疗；AMH不仅与多囊卵巢综合征（PCOS）患者的不孕、胰岛素抵抗等临床症状有关，也能帮助不孕症患者制定促排卵治疗方案及其他治疗策略；还有助于辨别不同的性分化发育异常。综述AMH对卵泡生长发育的调节作用及AMH的相关影响因素，从卵巢功能、卵巢反应性、妇科肿瘤、PCOS、性分化发育异常5个方面重点阐述AMH的妇科临床应用。

抗苗勒管激素；卵泡；卵巢；生殖器肿瘤，女（雌）性；多囊卵巢综合征；危险因素

【Abstract】Anti-Müllerian hormone（AMH）can regulate the growth and differentiation of germ cells.AMH is an ideal marker to evaluate the ovarian reserve，which is of great clinical significance for predicting the female menopause age and indicating fertility preservation.It retains its high predictive value for controlled ovarian hyperstimulation，and helps to identify women who are easy to be ovarian stimulation abnormalities in assisted reproductive technology（ART）；It also can act as a reliable follow-up marker of the ovarian granular cell tumor and used as an adjuvant therapy for epithelial ovarian cancer，cervical cancer and endometrial carcinoma；and may be correlated with infertility，insulin resistance and other clinical manifestations of polycystic ovarian syndrome（PCOS）and be useful to establish treatment protocols and to define the best strategy for ovulation induction in infertile women；and it also helps to distinguish different sexual differentiation dysplasia.This paper briefly introduces the regulation of follicle growth initiation and some related influence factors of AMH，expounds the gynecological clinical application，mainly in the following five aspects：the ovarian function，the ovarian reactivity，the gynecological oncology，PCOS and the sexual differentiation dysplasia.

【Keywords】Anti-Mullerian hormone；Ovarian follicle；Ovary；Genital neoplasms，female；Polycystic ovary syndrome；Risk factors （J Int Obstet Gynecol，2016，43：458-462，466）

人类抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是由2个相同的70 kb亚基组成的二聚体糖蛋白，属转化生长因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）超家族成员，可调节生长和分化。男性AMH由睾丸支持细胞产生，胚胎形成期开始分泌，青春期后期缓慢下降至最低水平，可促使雄性胚胎苗勒管退化，形成男性生殖系统正常结构，并参与精子生成。女性于孕36周，由胎儿的卵巢颗粒细胞开始分泌AMH，主要由卵巢中的初级卵泡、窦前卵泡、窦状卵泡等生长卵泡产生，绝经后可能检测不出。AMH有Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ3种受体，主要通过Ⅱ型受体调控基因的转录与表达，进而产生生物学效应。现从卵巢功能、卵巢反应性、妇科肿瘤等方面重点阐述AMH在妇科的临床应用。

1AMH与卵泡发育

卵泡发育包括原始卵泡开始成熟的初始募集和小窦卵泡簇发育选择为优势卵泡的周期性募集。Durlinger等［1］的研究证实了AMH参与卵泡发育的2个过程：抑制始基卵泡募集，阻止其由静止阶段进入生长卵泡池；降低生长卵泡对卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）的反应性，使其FSH阈值升高，进而不易被选择为优势卵泡。

AMH在不同阶段卵泡中的表达量也有差异，在直径3～12 mm的卵泡中，卵泡液AMH浓度随卵泡直径增加进行性下降。Weenen等［2］研究发现AMH在窦前卵泡和小窦状卵泡（直径≤4 mm）的颗粒细胞中表达量较高，在大窦状卵泡（直径4～8 mm）阶段逐渐下降，在始基卵泡、闭锁卵泡及卵泡膜细胞中则无表达。

总之，AMH早在始基卵泡形成阶段就发挥抑制作用，其后还抑制卵泡的初始募集和周期性募集。AMH缺失促使始基卵泡向生长卵泡转化，导致始基卵泡池过早耗竭，高水平的AMH可降低卵泡对FSH的敏感性，阻碍卵泡发育，进而无排卵。

2AMH的影响因素

2.1年龄研究发现血清AMH水平取决于卵巢储备能力，并非年龄，相似年龄的女性血清AMH值也会有很大波动。在儿童期，AMH水平与年龄呈正相关，到15.8岁达最大值，15.8～25.0岁间为平台期，25.0岁以后逐渐下降，提示25.0岁以后AMH水平可作为衡量卵巢储备功能的标志物，也显示了女性绝经期前血AMH水平随年龄增长的动态变化［3］。

2.2月经周期Kissell等［4］发现血平均AMH水平在卵泡中期达峰值（2.06 ng/mL），排卵期最低（1.79 ng/mL），黄体晚期逐渐回升（1.93 ng/mL），与年龄、有无规律排卵无关。Lambert-Messerlian等［5］也发现AMH水平在卵泡期最高，尤其30岁以上女性，但在整个月经周期血AMH变化范围很小，任意一天取样检测都能反映卵巢功能。然而，用血AMH水平来预测窦卵泡数目进而评估卵巢储备功能，仅依据现有的研究报道尚不足以改变目前的临床实践，因为整个月经周期中AMH变化也可以用卵泡的生理性募集和选择来解释，低水平的AMH可能预示卵巢储备功能低下的不孕症患者的预后相对较差，但高水平的AMH也可能预示着预后不良，因为卵泡的成熟易受如LH峰、睾酮水平以及可能受损的卵泡和卵母细胞质量等因素干扰。

2.3种族/族裔 有研究发现，与欧洲白人和加勒比黑人妇女相比，南亚妇女血清AMH值较高，年龄较为年轻，较少抽烟，PCOS的患病率也较低，控制混杂因素如年龄、体质量指数（BMI）及抽烟后差异无统计学意义，提示种族与血AMH水平无关［6］。这一结论尚需更多的研究来阐明种族对肥胖和卵巢储备相互作用的影响。

2.4BMIBMI与AMH是否相关目前仍存在争议，多数观点认为两者呈负相关。超重或肥胖女性常伴有生殖功能损害，自然受孕和辅助生殖的妊娠率均降低，即BMI与辅助生殖的妊娠率呈负相关；肥胖和生殖功能受损的女性，减肥训练后生殖功能提高，但AMH水平无变化，即AMH不随肥胖而变化，但伴有高雄激素血症的肥胖患者，其体内AMH水平比单纯性肥胖患者高，由此推断生殖功能受损可能与高雄激素有关［7］。

2.5口服避孕药 Birch等［8］检测了887例19～46岁女性卵巢功能后发现，口服避孕药（oral contraceptive，OC）与AMH水平呈负相关，尤其在5～7 mm和8～10 mm的窦卵泡中AMH下降明显，但在2～4 mm的窦卵泡中，AMH水平却上升。另有研究对249例女性（126例癌症存活者，123例年龄相匹配者为正常对照，年龄均数为25.5岁，平均随访时间2.15年）进行了纵向前瞻性的研究，癌症存活者和正常对照者中在研究前3个月内有OC用药史者的血AMH水平分别下降了21％（RR=0.79，95％CI：0.68～0.93）和55％（RR=0.45，95％CI：0.30～0.68）［9］，但该研究并未记录停药前OC的使用时间，所以尚需更多研究来探讨OC使用时间对AMH的影响以明确停药后卵巢功能的恢复情况。

2.6妊娠Köninger等［10-11］研究发现，孕妇的AMH水平较同龄的非妊娠女性低，即AMH水平在妊娠期和分娩后的早期会下降；AMH在整个妊娠期间也显著下降：妊娠早期（1.69 ng/mL）、妊娠中期（0.8 ng/mL）和妊娠晚期（0.5 ng/mL），年龄≥35岁女性下降的更明显，在产后第4天即可检测到AMH的上升。AMH水平的下降提示妊娠期间卵巢功能受抑制，且与胎龄有关。可见，妊娠期间以血AMH评估卵巢功能不够准确。

2.7卵巢手术单侧或双侧卵巢子宫内膜异位囊肿患者腹腔镜手术后，AMH暂时下降，术后12个月可恢复到术前水平，双侧均接受手术的患者下降的概率更大［12］。Somigliana等［13］回顾分析了11篇卵巢子宫内膜异位囊肿术后血AMH水平变化的文献后发现，有9篇认为术后血AMH水平显著下降，双侧卵巢手术者下降更明显。卵巢囊肿剥除术或切除术后血AMH水平一定程度上可以反映手术创伤大小，如术中的热凝止血，但尚需更多的研究来阐明造成卵巢损伤的因素及其机制，从而采取相应的保护措施。

3AMH的临床应用

3.1AMH与卵巢功能

3.1.1AMH评估正常妇女卵巢储备 目前常用的评估卵巢储备的指标有FSH、抑制素B（INHB）、雌二醇（E2）和窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）。卵泡池耗竭导致血清INHB、E2下降和FSH升高，INHB和E2是在FSH刺激下由窦卵泡分泌的，通过性腺轴反馈抑制FSH分泌，FSH变化一般在卵巢老化末期、月经不规则时才升高，这3个指标的变化较晚且相互依赖。AFC可相对准确地反映卵巢储备功能，但易受操作者偏倚及检查时间的影响，不能广泛应用。有学者对正常排卵妇女的研究显示，随年龄增加AMH水平下降明显，且比INHB和E2更早地反映女性生育力的下降，是评估卵巢储备较理想的标记物。Alipour等［14］发现早期诊断卵巢功能衰竭，AMH 和FSH的敏感度分别为80.00％和28.57％，特异度分别为78.89％和78.65％，即AMH更有预测价值，且可在月经周期的任意时间检测。

3.1.2AMH预测绝经年龄Dólleman等［15］研究表明，额外增加AMH检测用于预测绝经年龄具有重要临床价值，尤其对较年轻的女性。Freeman等［16］对401例平均年龄为（41.47±3.52）岁，血AMH中位水平为0.68 ng/mL的育龄晚期女性的研究发现，血AMH＜0.20 ng/mL时，年长组（45～48岁）、年轻组（35～39岁）距离绝经的中位时间分别为5.99年和9.94年；血AMH＞1.50 ng/mL时，年长组（45～48岁）、年轻组（35～39岁）距离绝经的中位时间分别为6.23年和13.01年，因此AMH预测绝经年龄较精确，年龄越大预测价值也越大；此外，吸烟可明显缩短育龄晚期女性进入绝经的时间，年龄和吸烟是预测女性绝经的重要且独立于AMH的因素。

3.1.3AMH指导生育力保护Fruzzetti等［17］报道了1例23岁未育女性因皮样囊肿腹腔镜手术后出现月经不调、潮热等症状的病例，术中发现有发育缺陷，其血浆中LH和FSH水平很高，AMH＜0.08 ng/mL，核型正常（46，XX），因此对疑有发育缺陷的育龄期患者准备卵巢手术前，应评估其激素水平，保留其生育力，以提供患者未来生育的可能。

3.2AMH与辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）中卵巢反应性

3.2.1AMH与控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）结局 有研究分别检测血AMH和卵泡液AMH（follicle fluid AMH，FF AMH）在月经周期第3天（d1，基础值）、月经周期第7天（d5）、人绒毛膜促性腺激素注射日（d-hCG）、取卵日（day of oocyte retrieval，d-OPU）以及取卵后第14天（dPO14）的水平，结果发现：在整个COH期间，AMH水平逐渐下降直至d-hCG，d-OPU又上升，dPO14进一步升高，血AMH与FF AMH的动态变化无明显差异，且各检测日两者与COH结局均显著相关，d1相关性最强，提示d1血AMH可能是COH期间预测卵巢反应性的最佳指标［18］。这也是目前关于血AMH预测COH结局最佳时机的主流观点，可能因为随着黄素化进程，排卵前LH激增，卵泡的激素微环境改变，颗粒细胞功能逐渐消失，引起AMH分泌减少，相关机制目前仍不清楚。但Peñarrubia［19］认为d5血AMH预测COH周期取消率优于d1。另有研究发现d-hCG血AMH与COH结局（包括成熟卵泡数、卵母细胞数、E2水平和胚胎形态评分等）的相关性最好［20］。

在促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）降调节期间AMH动态表达：在窦前卵泡及小窦卵泡中，AMH的表达在第1天开始增加，第2天被稀释，然后达到高峰，自峰值到降调节最后1天，AMH在各期卵泡中的表达逐渐下降，第7天不同卵泡阶段都处于AMH低表达状态，且低于初始水平，这种下降情况在高剂量GnRHa者中更突出［21］，即GnRHa可诱导不同卵泡阶段AMH表达的时间依赖性变化，并以剂量依赖的方式存在。

3.2.2AMH与ART的临床妊娠结局 为避免ART潜在不良妊娠结局，卵巢储备功能检测能帮助识别出易发生卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）以及卵巢低反应或治疗成功率低下的女性。

AMH可作为独立指标预测ART的妊娠结局，而FF AMH对妊娠的预测价值尚不清楚。但La Marca等［22］提出质疑，单一的AMH指标能否预测临床妊娠结局，有待进一步探索，但其对卵巢反应性的预测是肯定的。

AMH水平与获卵数关系密切，与卵巢反应性具有强相关性，是一个独立且精确的预测指标，应在开始卵巢刺激前检测，AMH高于阈值（3.07 ng/mL）为高危OHSS者，应密切监护；对于卵巢低反应，AMH阈值为0.66 ng/mL，应谨慎，因为很大一部分患者AMH低于此阈值，却可能卵巢反应性良好［23］。

多元Logistic回归分析显示，临床妊娠结局与d2/3、d5、d-hCG及d-OPU卵泡液中AMH或INHB水平均无关，其动态变化却与COH结局呈正相关［24］。AMH能否预测卵母细胞质量及临床妊娠结局仍存在争议，最佳生物学指标仍有待进一步研究。

3.3AMH与妇科肿瘤

3.3.1AMH与卵巢颗粒细胞瘤（granular cell tumor，GCT） 大部分GCT患者的AMH水平会升高，且肿瘤越大AMH水平越高，肿瘤切除后AMH恢复正常，术后随访发现AMH水平再次升高与肿瘤复发有关，并早于临床症状出现，而在卵巢其他性质肿瘤或非卵巢肿瘤患者中，AMH水平则正常，提示AMH可作为GCT的一种特殊标记，并对GCT的复发有一定的预测价值［25］。

原发或复发的成人型卵巢颗粒细胞瘤（adult granular cell tumor，AGCT）患者血清AMH和INHB水平均明显升高，且与肿瘤大小呈正相关（P＜0.05），两者联合优于仅用INHB［26］。提示AMH和INHB都可用于随访期间的监测，将两者联合应用能提高复发病例的发现率。

El-Sheikh等［27］报道了一例颗粒-卵泡膜细胞瘤（granulosa-theca cell tumor，GTCT）病例，认为AMH在截点值为0.36 ng/mL时对GTCT的诊断具有最高的准确度（99.2％）和敏感度（100％），其次是E2和INHB，这对GTCT的诊断具有重要的提示意义。

3.3.2AMH与上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）La Marca等［25］指出AMH可作为诊断卵巢癌的重要标志物，约2/3的EOC新发病例确诊时已是较高分期（Ⅲ期或Ⅳ期），减瘤手术后需追加其他辅助治疗，紫杉醇联合卡铂是目前的一线治疗方案，约70％～80％的晚期患者可能还需二线治疗，以减轻疾病症状及治疗的毒副作用，延长肿瘤的无进展期，从而达到姑息性治疗的目的；EOC组织胚胎学起源于第二苗勒管系统，AMH通过与AMH受体（AMHR）特异性结合促使苗勒管退化，在卵巢癌细胞系转录和翻译水平上发挥作用，抑制体外EOC细胞的生长，且人体内表达AMHR的组织较少，与一般化疗药物相比，AMH作为抗肿瘤药物用于表达AMHR的EOC治疗，其不良反应可能较少，有望成为卵巢癌新辅助或辅助治疗药物，但AMH对在体EOC细胞的抑制作用、治疗不良反应的监测等问题尚待进一步探讨。

3.3.3AMH与宫颈癌 宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，目前认为人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染，特别是高危型HPV的持续性感染，是引起宫颈癌前病变和宫颈癌的主要原因之一。宫颈和卵巢上皮均起源于苗勒管组织，HPV16相关的宫颈癌细胞谱及非HPV相关的宫颈癌细胞谱中均有AMHRⅡ的表达，AMH可抑制宫颈癌细胞的生长并介导其凋亡［28］。因此，AMH有望成为一种有效的靶向治疗方法，预防性治疗宫颈癌。

3.3.4AMH与子宫内膜癌苗勒管抑制物质（Müllerian inhibiting substance，MIS）即AMH，已被证明能抑制某些体内外肿瘤细胞的生长，但其下游调节通路尚不清楚。Chung等［29］研究发现一种来源于人子宫内膜癌的AN3CA细胞表面高表达MIS-Ⅱ型受体，使用MIS治疗可引起癌细胞活力降低，并诱导细胞凋亡及基因水平的细胞周期停滞，MIS诱导的转录组分改变显著上调或下调了2 688个不同基因的表达，其下游信号过程包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、凋亡蛋白酶活化因子1（APAF-1）等信号通路，这说明MIS作为一种肿瘤抑制因子，可通过调控信号通路中促进子宫内膜癌发生、发展的因素，为其治疗提供依据。

3.4AMH与PCOS

3.4.1AMH与PCOS的内分泌改变PCOS患者的特点之一是各级生长卵泡数的增加，尤其主要产生AMH的卵泡——窦前卵泡和小窦卵泡，因此血AMH水平的增加在一定程度上可以反映这些卵泡的增加，PCOS患者血AMH水平较同龄正常者高2～3倍，这与产生AMH的AFC数量增加一致，直接提示初始卵泡募集的增加，进而导致小窦卵泡数增多，AMH过多分泌，过量的AMH降低了卵泡对FSH的反应性，导致卵泡发育障碍，优势卵泡周期性募集失败，造成PCOS患者无排卵性不孕。AMH可作为诊断PCOS的“金标准”，因为其可更准确地反映出超声不能显示的过量的小窦卵泡数目，尤其青春期及年轻的PCOS患者可能伴有内分泌功能失调，用超声评价卵巢功能可能比较困难；以4.9 ng/mL作为截点值诊断PCOS的特异度高达97％，但作为诊断的临界值还要考虑其他影响因素；血AMH水平也与PCOS的严重程度有关，既往已有报道：血雄激素与AMH水平呈正相关，高血清AMH水平可作为高雄激素血症的标记，AMH有望成为PCOS鹿特丹诊断标准的替代指标［30］。

Kushnir等［31］发现PCOS患者随年龄增长，高雄激素水平急剧下降，与正常人群无明显差异，AMH则随年龄降低，并明显低于正常人群。因此，AMH可作为PCOS的诊断指标，且与年龄关系不大，而雄激素不应作为年长PCOS患者（≥40岁）的诊断指标。3.4.2AMH与PCOS的治疗最近有报道认为AMH可能在下丘脑-垂体-性腺轴中通过激活GnRH的神经内分泌发挥重要的介导作用，使GnRH依赖性LH峰的脉冲频率及LH分泌均增加，增加的LH水平与PCOS女性不孕的病理生理机制相关，可能为PCOS患者提供一种新的治疗途径［32］。OHSS较易发生在PCOS患者中，血AMH水平可作为预测卵巢过度反应的指标，从而有助于提高这类患者不孕症治疗的成功率［30］。

3.5AMH与性分化发育异常Sahin等［33］研究发现中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）者平均 AMH水平明显低于乳房早熟症（premature thelarche，PT）者。提示下丘脑-垂体-卵巢轴激活期间AMH水平下降，AMH可能成为鉴别CPP和PT的指标。

4　结语

综上所述，AMH的临床应用前景广阔，除较为公认的预测卵巢储备功能外，还可预测绝经年龄、评估COH中卵巢反应性，从而指导ART的诊治，以获得最优治疗效果，也可作为GCT的特征性标志物，早期预测其复发，或可用于卵巢EOC、宫颈癌和子宫内膜癌的新辅助化疗或辅助治疗，还可协助早期诊断PCOS，并可能为PCOS患者提供新的治疗途径及判断预后的血清学指标，以及有助于辨别性分化发育异常患者。AMH还受年龄、月经周期、种族/族裔、BMI、OC、妊娠、卵巢手术等相关因素的影响，相应因素的影响情况尚未完全明确，AMH在妇科的临床应用也因此受到不同程度的限制，关于AMH在临床广泛而有价值的应用仍需更多更深入的研究。

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［本文编辑秦娟］

The New Gynecological Clinical Application of Anti-Müllerian Hormone

WANG Xiao，LU Yuan.Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200090，China

LU Yuan，E-mail：pipiluyuan@163.com

·综述·

200090上海，复旦大学附属妇产科医院

卢媛，E-mail：pipiluyuan@163.com

△审校者

2015-12-30）