肝移植术后宫腔内人工授精成功妊娠并足月分娩一例及文献复习

林凯璇，周秋明，李鸿儒，吴元赭

肝移植术后宫腔内人工授精成功妊娠并足月分娩一例及文献复习

林凯璇，周秋明，李鸿儒，吴元赭

肝移植是终末期肝脏疾病患者的最终选择。大部分生育年龄的女性患者接受肝移植后能很快恢复正常生活，并希望养育后代。通过自然受孕并顺利分娩的患者并不少见，但仍有部分患者因为各种原因出现不孕。关于不孕的器官移植后患者接受辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）实现妊娠的报道极少，因为这不仅涉及到复杂的伦理问题，而且需要多个学科间的联合协作。ART的目的必须以健康妊娠为前提，最大限度地降低母体和胎儿并发症。本文介绍了1例不孕的肝移植术后患者，经过宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）成功妊娠并足月分娩，探讨妊娠对移植肝脏的影响及免疫抑制剂和肝移植对妊娠的影响。

肝移植；授精，人工；生殖技术，辅助；妊娠；伦理学，医学

【Abstract】Liver transplantation is the final choice of the end-stage liver disease.Most of childbearing age women regain to normal life，hoping to bring up offspring.Although quite a few of these patients get conception and delivery without a hitch，still portion of them are infertile because of all kinds of reasons.Cases about infertile patients who had accepted assisted reproductive technology（ART）after organ transplantation are rare，since these not only refer to complicated ethical nature，but also require multi-disciplines collaboration.ART premises healthy pregnancy as well as minimizes maternal and fetal complications.This review introduced a case that a liver transplant patient who succeeded to be pregnant following intrauterine insemination and delivered at full-time，and also discusses the influences among graft，pregnancy and immunosuppressor.

【Keywords】Liver transplantation；Insemination，artificial；Reproductive technology，assisted；Pregnancy；Ethics，medical （J Int Obstet Gynecol，2016，43：403-406）

肝移植使终末期肝脏疾病患者的生命得以延长，美国国家器官获取及移植网络/器官移植受者科学登记系统2012年年会数据显示，接受肝移植的人群中女性占32.5％，其中处于生育年龄（18～34岁）的妇女占5.3％［1］。大部分恢复正常生活且通过自然受孕并最后顺利分娩的肝移植患者并不少见，但仍有部分渴望养育下一代的患者因为各种原因出现不孕。这些患者是否能够借助辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）实现生育，又如何在维持肝功能正常的前提下进行ART，目前研究并不多。现介绍南京军区南京总医院1例肝移植术后患者通过宫腔内人工受精（intrauterine insemination，IUI）成功妊娠并足月分娩的病例，并对移植肝、免疫抑制剂和妊娠间相互影响进行讨论。

1　病例资料

患者女，40岁，因乙型肝炎性肝硬化（失代偿期），原发性肝癌，于2006年11月26日在外院接受同型异体肝移植术。术后服用免疫抑制剂他克莫司。定期复查肝功能正常。患者月经规律，量少。2010年8月自然受孕，因胚胎停育行清宫术。查“优生五项”（弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型）、超声、抗生殖免疫抗体及夫妻双方染色体均正常。2012年6月30日因继发不孕就诊，测基础体温示双相，黄体功能不全，子宫输卵管造影提示左侧输卵管峡部狭窄，右侧输卵管伞部弥散延迟。行宫腔镜下双侧输卵管通液术。术后复查子宫输卵管造影示通畅。丈夫精液常规示前向精子活动率（PR）为28％，其余均在正常范围。2014年2月于本院生殖医学中心决定给予IUI，为尽力减少药物性肝损害，运用自然周期法，严密监测排卵时间，最后于第3周期成功受孕，并于受孕后行黄体支持，每4周测肝功能1次。孕60 d患者开始出现谷丙转氨酶升高，停用保胎药同时给予保肝治疗后谷丙转氨酶仍不能降至正常。测他克莫司血药浓度为2.5 ng/mL。追问病史，患者自行将他克莫司改为饭后口服，且常有恶心呕吐等早孕反应。遂调整他克莫司用量，饭前口服。他克莫司血药浓度很快升至5.6 ng/mL，谷丙转氨酶降至正常。患者此次因孕2产0，孕37+4周，头位待产，羊水偏少，切盼儿，肝移植术后，高龄初产，于2015年7月29日入住本院产科。产科检查：宫高35 cm，腹围104cm，胎方位左枕横，无宫缩，胎心率150次/min，头先露，未衔接，胎膜未破，宫颈管未消失，宫口未开。骨盆外测量正常。入院后复查羊水指数116 mm。无应激试验为有反应型。患者因切盼儿要求剖宫产，遂于2015年7月31日在腰-硬膜外联合麻醉下行子宫下段剖宫产娩出一男婴，体质量3 400 g，Apgar评分9分，未见明显畸形。术中出血200 mL，予以欣母沛促进子宫收缩。产后恢复好。婴儿人工喂养，随访至今未见异常。

2　讨论

2.1肝移植和妊娠器官移植是疾病终末期个体延长生命和改善生存质量的最终选择。现有医疗技术使大部分移植后患者很快恢复机体功能，重新对生活质量有所追求，包括生育后代。肝移植是常见的器官移植，2005年2月—2011年12月，中国肝移植注册中心共有20 818例接受肝移植患者登记在案。2012年美国超过6 000例接受肝移植，18～34岁年龄段占5.3％，女性患者占1/3［1-2］。既往认为，妊娠期机体的变化大大加重肝脏负担，造成移植物的衰竭，另一方面认为肝移植后免疫抑制剂的使用将对胎儿产生影响，因此妊娠曾一度被认为是肝移植后的禁忌，移植后患者非意愿妊娠多接受流产。直到1978年，首次报道了关于肝移植后成功妊娠并足月顺娩的病例，此后相继有类似的病例报道。目前，Pubmed有超过100篇关于肝移植后妊娠的文献，证明这些患者可以安全妊娠。

终末期肝疾病女性患者中月经紊乱非常常见，约50％表现为继发性闭经，另外50％表现为月经过少、异常子宫出血或月经过多［3］。有闭经的病毒性肝炎患者出现促性腺激素正常而雌二醇和睾酮显著升高。慢性肝疾病（尤其是酒精性肝疾病）的育龄女性存在卵泡数下降、黄体功能不全、雌孕激素下降等卵巢特征。尽管50％～75％的育龄妇女在肝移植术后最快1个月内恢复月经和生育功能，95％于术后1年恢复月经，但仅有53％月经规律。排除男方问题，仍有高达50％的育龄患者存在不孕［4-5］。本例患者移植前后月经正常，有自然排卵，双侧输卵管经治疗后通畅，无免疫性和内膜性不孕以及病毒感染的证据，虽患者存在月经量少和黄体功能不全，配偶精子PR略低于正常，但不是不孕的主要原因，考虑为不明原因性不孕。

2.2器官移植和ART器官移植患者接受ART实现妊娠的报道极少，这可能与复杂的医学关系和独特的伦理问题有关。ART的目的必须以健康妊娠为前提，最小程度降低母体和胎儿的并发症。器官移植妇女能否接受ART需要多学科联合评估，包括内分泌科、产科以及移植科之间一系列相互关联的因素，如患者本身的总体健康情况、移植物功能状况以及母婴间的影响。同时应重视心理-社会评估，强调家庭支持理解的重要性，因为妊娠并发症如妊娠期高血压疾病、子痫前期和早产等在器官移植妇女中更常见，这些并发症可能降低孕妇的预期寿命，而早产儿可能会面对健康和远期发育问题［6］。临床上推荐于移植后1～2年妊娠，要求移植器官功能良好，血压控制稳定，无器官排斥证据。同时，免疫抑制剂维持最低剂量，并完成病毒预防治疗，确保移植物排斥风险低［7］。ART治疗应基于不孕原因进行，对于原因不明确者可选择体外受精-胚胎移植、经验性促排卵如IUI。促排卵应最大程度减少卵巢过度刺激综合征（ovarian hyper stimulation syndrome，OHSS）和多胎的发生。目前常用药物主要有氯米芬、来曲唑和促性腺激素。研究表明，氯米芬有增加多胎的风险，其中双胎增加5％～10％，三胎以上增加＜1％，而促性腺激素风险更高。相比较而言，来曲唑多刺激单个优势卵泡生长，促进妊娠，降低OHSS和多胎风险，可作为促排卵首选药物［8-9］。美国国家儿童保健和人类发育研究所的专家却不完全认可此观点［10］，他们发现与促性腺激素相比，来曲唑虽多胎率低，但妊娠率和活产率也低，且与氯米芬无区别。三者不良反应差异无统计学意义。本例患者接受ART前，产科、肝移植科和生殖医学科对其进行联合会诊和病情评估，经过多次伦理委员会的讨论，否定了体外受精-胚胎移植、胞浆内单精子注射的ART方法，最终在充分咨询患者和了解病情之后，给予运用最接近自然受孕的IUI方案。

2.3妊娠对移植肝的影响排斥反应是移植物功能丧失的主要因素，孕期和产后出现急性细胞排斥反应（acute cellular rejection，ACR）的概率分别为10％～17％和3％～12％。英国伦敦国王学院医院随访了该院1988—2011年肝移植后发生妊娠的患者79例，共妊娠117次，18例发生ACR，尤其在移植后1年内妊娠者风险显著升高，患者最终通过严格药物治疗控制病情。随访中有2％患者发生移植物功能丧失，主要原因是肝动脉血栓或原发疾病复发［11］。另有纳入1 604例肝移植患者（非孕期）的研究发现，ACR发生率为19％（305例）［12］。由此可见，妊娠本身并不引起移植物功能丧失，但对于发现肝功能异常的孕妇，可通过调整免疫抑制剂血药浓度，抑制肝细胞排斥，恢复肝脏功能，从而避免进一步发生移植物功能丧失。本例患者虽然在孕早期出现肝功能异常，但妊娠并非其主要原因，而是由于免疫抑制剂吸收不足引起，因此通过提高他克莫司血药浓度很快恢复了肝功能。

2.4免疫抑制剂治疗移植患者需长期口服免疫抑制剂，孕期也不例外。因此，无移植物排斥的前提下维持免疫抑制剂最低剂量是确保母婴安全的关键。目前，常用的免疫抑制剂包括钙调神经磷酸酶抑制剂（常用的药物有环孢素和他克莫司）、硫唑嘌呤、类固醇和麦考酚酸。根据美国食品和药物管理局对妊娠用药分类标准，类固醇属于B类，环孢素和他克莫司属于C类，硫唑嘌呤和麦考酚酸酯属于D类。理论上，对于计划妊娠或妊娠期妇女应避免选择致畸风险高的硫唑嘌呤和麦考酚酸酯，但实际上述4种免疫抑制剂临床都有运用。强的松作为重要的类固醇类免疫抑制剂，有常见并发症，如引起母体妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病以及增加不足月胎膜早破。有报道指出，早孕期的类固醇暴露可使胎儿畸形风险增加3倍［13］。当母体长期大剂量使用类固醇，尚需关注新生儿肾上腺皮质功能是否低下。钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制T细胞功能来实现免疫抑制，目前没有明确证据表明环孢素或他克莫司与胎儿畸形有关［14］，但环孢素能增加母体高血压和肾功能损害风险，他克莫司与子痫前期、肾功能损害以及妊娠期糖尿病有关［15］。硫唑嘌呤通过转化为6-巯基嘌呤抑制细胞免疫而发挥作用，除了器官移植，在风湿性疾病、炎症性肠炎、急慢性白血病等疾病治疗中均有运用，具有动物致畸性，说明书中明确提出孕妇禁用。硫唑嘌呤能通过胎盘屏障，由于胎儿肝脏缺乏特异酶，因此不能将之转化为活性代谢产物，极少能引起胎儿染色体异常。目前，研究表明硫唑嘌呤对人类并不增加致畸风险［16-17］。麦考酚酸酯能抑制B细胞和T细胞功能，孕早期暴露有引起流产的风险，还能引起胎儿畸形如唇腭裂、小耳症或外耳道缺失、指甲发育不全或第五指（趾）缺失［18］。根据肾移植患者术后妊娠标准，麦考酚酸酯属于禁忌药，孕前6周必须停用。

免疫抑制剂的选择以安全、有效、低剂量为原则。值得注意的是，由于孕期机体的特殊变化，肝脏负担加重，加上呕吐等早孕反应，或有患者因担心药物对胎儿的影响故不遵医嘱服药等，都可能导致免疫抑制剂血药浓度不足，引起排异反应。因此需要密切监测患者的血药浓度和肝功能，必要时调整药物的剂量。由于大部分免疫抑制剂可经乳汁分泌，故移植后不建议母乳喂养。本例患者长期口服他克莫司，孕期呕吐和服药时间改变，导致他克莫司血药浓度不足，出现了肝功能异常，通过调整药物剂量和服药时间最终改善这一情况。新生儿出生后也未发现明显畸形。由于他克莫司可经乳汁分泌，故患者未行母乳喂养。

2.5肝移植对妊娠的影响肝移植患者的妊娠结局大多良好，但母体并发症明显增多，如妊娠期高血压疾病、子痫前期、妊娠期糖尿病、贫血、早产，剖宫产率也相应增高［11，19-21］。Hammoud等［20］总结了部分已发表的关于肝移植对胎儿和母体影响的数据，发现新生儿活产率为63％～100％，早产率0～50％，剖宫产率则为38％～80％。英国伦敦国王学院医院随访的79例肝移植后患者的117次妊娠发现，母体并发症发生率分别为子痫前期/子痫16％（19例次），妊娠期糖尿病7％（8例次），败血症5％（6例次）；新生儿活产率为73％（85例次），但早产率升高达31％（26例次），低体质量儿和极低体质量儿达29％（24例次），41％（34例次）患者选择剖宫产，除了1例孕24周晚期流产的有生机儿发育迟缓外，无一畸形儿［11］。2009年美国国家妊娠登记处数据显示，肝移植后妊娠新生儿畸形率为4.4％（8/180），与美国一般人群畸形儿出生率（3％～5％）相似［21］。一项包含53孕次/45例肝移植妇女的回顾性研究发现，新生儿平均孕周为（37.0±2.3）周，随着肝移植术后到妊娠间隔时间越长，早产率越低，新生儿体质量越高。其中29％（13孕次；平均术后妊娠间隔时间52个月）患者孕期没有出现并发症［22］。目前认为，器官移植术后至少2年再妊娠，此时移植物功能稳定，免疫抑制剂剂量低而有效，母体并发症降低。免疫抑制剂与母体并发症有关，如环孢素和他克莫司均属于钙调神经磷酸酶抑制剂，能引起肾功能损害和收缩血管，妊娠中期出现的血压升高和中度肾功能不全是导致子痫前期、胎儿生长受限和胎死宫内的危险因素，而轻度肾功能不全和血压控制良好的情况下一般妊娠预后良好［23］。与环孢素相比，他克莫司抑制排斥效果更明显，毒副作用更低，是我国器官移植后患者首选免疫抑制剂，但引起妊娠期糖尿病的危险较高［24］。本例患者长期口服他克莫司，孕期未发现血压升高、糖耐量异常或空腹血糖增高，妊娠预后良好。

综上，肝移植患者恢复生育功能后可以正常妊娠，推荐至少移植后2年且经产科、内分泌科以及移植科联合评估后再妊娠，孕期选择安全的免疫抑制剂并维持有效低剂量，严密监测母体和胎儿情况。对于不孕患者，选择ART必须以健康妊娠为前提，最大程度降低母体和胎儿的并发症。

［1］Kim WR，Smith JM，Skeans MA，et al.OPTN/SRTR 2012 Annual Data Report：liver［J］.Am J Transplant，2014，14（Suppl 1）：69-96.

［2］AnnualDataReportoftheUSOrganProcurementand Transplantation Network（OPTN）and the Scientific Registry of Transplant Recipients（SRTR）.Introduction［J］.Am J Transplant，2013，13（Suppl 1）：8-10.

［3］Laifer SA，Guido RS.Reproductive function and outcome of pregnancy after liver transplantation in women［J］.Mayo Clin Proc，1995，70（4）：388-394.

［4］Christopher V，Al-Chalabi T，Richardson PD，et al.Pregnancy outcome after liver transplantation：a single-center experience of 71 pregnancies in 45 recipients［J］.Liver Transpl，2006，12（7）：1138-1143.

［5］Douglas NC，Shah M，Sauer MV.Fertility and reproductive disorders in female solid organ transplant recipients［J］.Semin Perinatol，2007，31（6）：332-338.

［6］De Pinho JC，Sauer MV.Infertility and ART after transplantation［J］. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2014，28（8）：1235-1250.

［7］Margioula-Siarkou C，Kalogiannidis I，Petousis S，et al.Pregnancy after liver transplantation.How safe？A retrospective case-series study in a large tertiary hospital［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2015 Aug 25：1-5.［Epub ahead of print］

［8］HughesE，BrownJ，CollinsJJ，etal.Clomiphenecitratefor unexplained subfertility in women［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010，（1）：CD000057.

［9］Lindsay TJ，Vitrikas KR.Evaluation and treatment of infertility［J］. Am Fam Physician，2015，91（5）：308-314.

［10］Diamond MP，Legro RS，Coutifaris C，et al.Letrozole，Gonadotropin，or Clomiphene for Unexplained Infertility［J］.N Engl J Med，2015，373（13）：1230-1240.

［11］WestbrookRH，YeomanAD，AgarwalK，etal.Outcomesof pregnancy following liver transplantation：The King′s College Hospital experience［J］.Liver Transpl，2015，21（9）：1153-1159.

［12］Uemura T，Ikegami T，Sanchez EQ，et al.Late acute rejection after liver transplantation impacts patient survival［J］.Clin Transplant，2008，22（3）：316-323.

［13］Neuberger J.An update on liver transplantation：A critical review［J］. J Autoimmun，2016，66：51-59.

［14］Leroy C，Rigot JM，Leroy M，et al.Immunosuppressive drugs and fertility［J］.Orphanet J Rare Dis，2015，10：136.

［15］Ducarme G，Théron-Gérard L，Duvoux C，et al.Pregnancy after liver transplantation with tacrolimus［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2007，133（2）：249-250.

［16］Hoeltzenbein M，Weber-Schoendorfer C，Borisch C，et al.Pregnancy outcome after paternal exposure to azathioprine/6-mercaptopurine ［J］.Reprod Toxicol，2012，34（3）：364-369.

［17］Akbari M，Shah S，Velayos FS，et al.Systematic review and metaanalysis on the effects of thiopurines on birth outcomes from female and male patients with inflammatory bowel disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2013，19（1）：15-22.

［18］Durst JK，Rampersad RM.Pregnancy in Women With Solid-Organ Transplants：A Review［J］.Obstet Gynecol Surv，2015，70（6）：408-418.

［19］Alvaro E，Jimenez LC，Palomo I，et al.Pregnancy and orthotopic liver transplantation［J］.Transplant Proc，2013，45（5）：1966-1968.

［20］Hammoud GM，Almashhrawi AA，Ahmed KT，et al.Liver diseases in pregnancy：livertransplantationinpregnancy［J］.WorldJ Gastroenterol，2013，19（43）：7647-7651.

［21］Ramirez CB，Doria C.Pregnancy after liver transplantation［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2014，28（8）：1137-1145.

［22］Jabiry-Zieniewicz Z，Dabrowski FA，Pietrzak B，et al.Pregnancy complications after liver transplantation［J］.Int J Gynaecol Obstet，2015，128（1）：27-29.

［23］Carr DB，Larson AM，Schmucker BC，et al.Maternal hemodynamics and pregnancy outcome in women with prior orthotopic liver transplantation［J］.Liver Transpl，2000，6（2）：213-221.

［24］Li CJ，Li L.Tacrolimus in preventing transplant rejection in Chinese patients--optimizing use［J］.Drug Des Devel Ther，2015，9：473-485.

［本文编辑秦娟］

Successful Pregnancy and Term Delivery in a Liver Transplant Patient Following Intrauterine Insemination：Case Report and Review

LIN Kai-xuan，ZHOU Qiu-ming，LI Hong-ru，WU Yuan-zhe.Department of Obstetrics and Gynecology（LIN Kaixuan，ZHOU Qiu-ming，WU Yuan-zhe），Center of Reproductive Medicine（LI Hong-ru），Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region，Nanjing 210002，China

210002南京军区南京总医院妇产科（林凯璇，周秋明，吴元赭），生殖医学中心（李鸿儒）

2016-01-13）