从肝论治单纯疱疹性角膜炎的双盲单模拟随机对照研究

宋继科，解孝锋，田庆梅，吕冬蕾，王贝贝，毕宏生

从肝论治单纯疱疹性角膜炎的双盲单模拟随机对照研究

宋继科1，解孝锋2，3，田庆梅2，3，吕冬蕾1，王贝贝1，毕宏生2，3

目的观察口服中药从肝论治单纯疱疹性角膜炎（HSK）的临床效果。方法前瞻性、双盲单模拟随机对照设计。以2012年12月—2014年12月在我院辨治为肝经风热型或肝阴不足型的单纯疱疹性角膜炎患者为研究对象，均纳入单眼发病患者。将两个中医证型的HSK患者随机分为对照组和治疗组。对照组予更昔洛韦眼用凝胶及中药安慰剂，治疗组在应用更昔洛韦眼用凝胶的基础上口服中药，肝经风热证患者予清肝退翳方，肝阴不足证患者予柔肝明目方。治疗周期为4周，随访12个月。观察各组患者的总体疗效、症状体征消失时间、复发情况及不良反应。结果1.纳入患者情况：共纳入受试者153例，包括肝经风热证患者75例，肝阴不足证78例。肝经风热证者中，对照组35例，完成31例；治疗组40例，完成33例。肝阴不足证者中，对照组38例，完成32例；治疗组40例，完成34例。试验共完成总人数130例，符合样本数要求，纳入统计分析。2.治愈率及总体疗效：（1）肝经风热证，对照组31例，治愈14例（45.16%），显效12例（38.71%），有效5例（16.13%），无效0例（0.00%），总有效率100.00%；治疗组33例，治愈24例（72.73%），显效7例（21.21%），有效2例（6.06%），无效0例（0.00%），总有效率100.00%。（2）肝阴不足证，对照组32例，治愈13例（40.63%），显效13例（40.63%），有效4例（12.50%），无效2例（6.25%），总有效率93.75%；治疗组34例，治愈23例（67.65%），显效9例（26.47%），有效2例（5.88%），无效0例（0.00%），总有效率100.00%。两组总体疗效差异无统计学意义（P>0.05），治愈率差异有统计学意义（P<0.05），治疗组好于对照组。3.治愈患者症状、体征消失时间：接受中药治疗患者的症状、体征平均消失时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。4.复发率：两种证型接受中药治疗者至停药12个月为止的总复发率均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。5.不良反应：治疗组有4例出现恶心、纳差、腹泻、腹胀等症状，调整剂量均得到控制。对照组中未见不良反应发生。结论口服中药从肝论治HSK在缩短症状、体征消失时间、提高治愈率及降低复发方面好于单纯使用更昔洛韦眼药；尚需优化现有中医治法，并扩大样本做进一步的观察。

病毒性角膜炎；从肝论治；治愈率；复发率；不良反应

单纯疱疹性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）是世界性感染性致盲性眼病，发病率占角膜病的首位[1]。本病一般为单侧发病，少数可双侧同时或先后累及，其临床特点为反复发作，目前尚无有效控制复发的药物，其治疗困难，已成为眼科最棘手的问题之一，至今尚无一种药物能从根本上消除单纯性疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）的潜伏感染和复发感染。

该病属于中医“聚星障”“混晴障”等范畴[2]，为黑睛生翳，黑睛属风轮，内应于肝，我们由此出发，依照辨证求因，审因退翳的原则，从肝论治本病在临床上取得了较好疗效。为对该疗法做更为客观的评价，我们以常规西药治疗为对照，采用随机双盲单模拟技术，对一组单纯疱疹性角膜炎患者进行了治疗观察，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性、双盲单模拟随机对照临床研究。以2012年12月—2014年12月在我院治疗且辨证为肝经风热型或肝阴不足的单纯疱疹性角膜炎患者为研究对象，共纳入153例受试者。所有受试者均签署知情同意书，试验方案经山东中医药大学附属眼科医院伦理委员会审核批准。

HSK西医诊断标准[1]：（1）既往有皮肤疱疹性损害或单纯疱疹性角膜结膜病史，近期可有发热疲劳、精神压力、角膜外伤、感冒等；（2）眼部出现异物感、畏光流泪、视力下降，伴有不同程度的眼痛及头痛；（3）睫状充血或混合性充血；（4）角膜荧光素染色（+），有典型的树枝状、地图状、盘状角膜浸润或溃疡；（5）角膜知觉减退或消失。

中医证型标准[3]：（1）肝经风热型，多有感冒史，病变早期多见，发病部位多见于角膜上皮层或浅突层质。症见患眼沙涩难睁，羞明流泪，眼胞红肿，眼睑难睁，睫状充血，角膜浅点状、树枝状混浊，2%荧光素钠染色（+），舌质淡红，苔薄黄，脉浮数。（2）肝阴不足型，多由月经来潮引起，多见于病变后期。症见患眼畏光沙涩，睫状充血（+），角膜荧光素轻度染色，舌质淡红，苔薄白，脉细弱。

纳入标准：（1）符合西医诊断标准和中医证候诊断标准；②知情同意，签署知情同意书。

排除标准：（1）妊娠或哺乳期妇女；（2）对被试药物过敏者；（3）对口服中药汤剂不能耐受者；（4）角膜营养不良者；（5）合并有心、脑、肝、肾和造血系统严重原发性疾病；（6）精神病患者。

1.2 随机与盲法

采用双盲单模拟随机平行对照设计。应用SPSS 19.0软件生成随机数字对照表，根据随机数字表序号分配治疗组、对照组，受试者入组后按就诊顺序依次编号。患者序号与药物序号一一对应，由研究者按序号给予受试者实验用药及安慰剂。

1.3 治疗方案

两个中医证型的对照组予更昔洛韦眼用凝胶（每日4次，每次1滴，1周为1个疗程，共4周）及中药安慰剂（主要成分为糊精，包装规格同中药免煎颗粒剂，深圳市三九现代中药有限公司生产），治疗组在应用更昔洛韦眼用凝胶的基础上口服中药（中药免煎颗粒剂，深圳市三九现代中药有限公司生产）。肝经风热证患者治以疏风清热退翳（清肝退翳方：柴胡6 g，黄连6 g，黄芩10 g，赤芍10 g，蔓荆子10 g，栀子12 g，龙胆6 g，荆芥10 g，菊花9 g，蝉蜕6 g，甘草6 g等），肝阴不足证患者治以滋阴柔肝明目（柔肝明目方：生地黄12 g，当归10 g，川芎10 g，熟地黄20 g，知母10 g，麦冬12 g，枸杞子15 g，菊花6 g，茯苓10 g，蝉蜕6 g，桑叶6 g等），治疗周期为4周，随访12个月。

1.4 观察内容

所有受试在治疗前及治疗后4周进行视力、眼前节以及实验室检查（血常规、肝功能、肾功能），治愈患者记录症状、体征消失时间，并随访复发情况。

1.5 疗效判定[4-5]

（1）治愈：畏光、流泪等症状消失，溃疡愈合，基质无浸润水肿，角膜星翳消失，球结膜充血（-），荧光素染色阴性；（2）显效：畏光、流泪症状消失，角膜溃疡基本愈合，浸润水肿减轻，球结膜充血（-），角膜荧光素染色检查（±）；（3）有效：症状减轻，视力部分恢复，溃疡面积缩小，炎症减轻，角膜星翳减小，水肿现象消退，荧光素染色有少许着色；（4）无效：病情无变化或不稳定，角膜星翳无改变或加重，角膜荧光素染色呈阳性。

1.6 随访观察

分别于停药后3个月、6个月、12个月对纳入患者的复发情况进行随访（电话及门诊）。

1.7 安全性观察

包括药物不良反应、血常规、肝肾功能的变化等。并根据药物可能出现的毒副反应立即做相应的安全性检查，认真如实填写药物不良反应观察表，以判断是否中止或继续试验。

1.8 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；有序资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

共纳入受试者153例，包括肝经风热证患者75例，肝阴不足证78例。肝经风热证者中，对照组35例，完成31例，脱落率11.43%；治疗组40例，完成33例，脱落率17.50%。肝阴不足证者中，对照组38例，完成32例，脱落率15.79%；治疗组40例，完成34例，脱落率15.00%。试验共完成总人数130例，符合样本数要求，纳入统计分析，一般资料情况如下。

肝经风热证，对照组男16例，女15例，平均年龄（38.2±8.6）岁；治疗组男17例，女16例，平均年龄（36.5±7.3）岁。肝阴不足证，对照组男15例，女17例，平均年龄（44.2±7.6）岁；治疗组男16例，女18例，平均年龄（46.5±8.2）岁。各证型对照组与治疗组的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 总体疗效

肝经风热证：对照组31例，治愈14例（45.16%），显效12例（38.71%），有效5例（16.13%），无效0例（0.00%），总有效率100.00%；治疗组33例，治愈24例（72.73%），显效7例（21.21%），有效2例（6.06%），无效0例（0.00%），总有效率100.00%。两组疗效不同（Mann-Whitney U检验，Z=-2.252，P=0.024），治疗组的治愈率好于对照组（χ2检验，χ2=5.036，P= 0.025）。

肝阴不足证：对照组32例，治愈13例（40.63%），显效13例（40.63%），有效4例（12.50%），无效2例（6.25%），总有效率93.75%；治疗组34例，治愈23例（67.65%），显效9例（26.47%），有效2例（5.88%），无效0例（0.00%），总有效率100.00%。两组疗效不同（Mann-Whitney U检验，Z=-3.366，P=0.001），治疗组的治愈率好于对照组（χ2检验，χ2=4.855，P= 0.028），两组总有效率差异无统计学意义（Fisher确切概率法，P=0.231）。

2.3 症状和体征消失时间比较

肝经风热证及肝阴不足证治愈患者的各项症状、体征消失时间见表1、表2。结果显示，接受中药治疗患者的症状、体征平均消失时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组HSK肝经风热证治愈患者的症状和体征消失时间比较（x±s，d）

表2 两组HSK肝阴不足证治愈患者的症状和体征消失时间比较（x±s，d）

2.4 复发率

随访结果显示，两种证型接受中药治疗者各时间点（停药后3个月、6个月、12个月）的复发率均低于对照组，差异均无统计学意义（P＞0.05），但总复发率两组比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）（表3、表4）。

表3 肝经风热证患者停药后各时间复发率比较[眼只数（%）]

表4 肝阴不足证患者停药后各时间复发率比较[眼只数（%）]

2.5 安全性观察

治疗组有4例出现恶心、纳差、腹泻、腹胀，调整剂量均得到控制。对照组中未出现不良反应发生。血常规、肝肾功能两组均未见明显异常。

3 讨论

单纯疱疹性角膜炎患病率近年来有明显上升趋势。抗病毒药物只能对急性发病期的病毒复制有效，而不能有效治愈HSV的感染，至今尚无报道有哪一种特效药物能从根本上消除HSV的潜伏感染和复发感染，因此单纯应用抗病毒药物很难控制本病的复发[6]。本研究是在以肝为本的治疗原则基础上辨证论治，进行中医药从肝论治病毒性角膜炎的随机、双盲临床疗效评价试验，客观评价了中医药从肝论治病毒性角膜炎的疗效。

“肝主目”乃中医眼科之理论津梁，《灵枢·脉度篇》说：“肝气通于目，肝和则目能辨五色矣。”《素问·金匮真言论》说：“东方青色，入通于肝，开窍于目，藏精于肝。”《灵枢·大惑论》说：“五脏六腑之精气皆上注于目而为之精。”《素问·五脏生成篇》说：“人卧，血归于肝，肝受血而能视。”肝的功能，能主持目的生理功能活动。不仅包含有“肝开窍于目”之含义，而且包含有“肝气通于目，肝和则目能辨五色”的深刻意义，并可以肝为中心，以五行生克制化，脏腑经络阴阳贯通之理，说明眼之生理，并引伸其病理。肝之经脉通畅无阻，疏泄、储藏、调节血气、血量的功能正常，目中五脏之精气才能协调不紊，则目视精明。所以临床诊治目病，莫不首先考虑从肝论治也。

本病早期（急性期）多为实证，采用疏风清热治疗。主方清肝退翳方。方中龙胆、黄连、黄芩、栀子等苦寒药物清肝泻火，配合荆芥、菊花、蝉蜕、蔓荆子、赤芍等疏肝解表之品，共奏疏散风热、透散卫分表邪之功用。本病反复发作则“久病必虚”，主要病因是伏邪内伤，新感即发，病机为气虚邪留，邪热内伏，是在邪侵正虚的基础上，演变为正虚邪恋的互患之势，导致肝性失于柔养，治宜扶正柔肝，主方柔肝明目方。方中生地黄、当归、川芎、熟地黄具有养血柔肝之功用；知母、麦冬具有滋阴生津之功；枸杞子、菊花、茯苓、蝉蜕、桑叶具有解表祛风邪之功。诸药合用，共奏柔肝明目之功。

本研究运用辨证论治方药联合更昔洛韦眼用凝胶，从肝论治，辨证与辨病相结合，结果证实了中医药在防治病毒性角膜炎方面的明显优势，尤其在视物模糊、畏光流泪、沙涩疼痛、睫状充血和角膜浸润水肿等症状的控制发面起到良好效果，并且显著提高了临床治愈率、降低了复发率，可值得临床推广应用。但本研究样本量较少，尚需多中心、大样本临床试验为研究结论提供更为有力的证据支持。

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[3]国家中医药管理局.中医病症诊断疗效标准[S].南京：南京大学出版社，1995：103.

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[6]叶万全.玉屏风散加味治疗单纯疱疹性角膜炎的疗效及其对复发的预防作用[J].中国中医眼科杂志，2012，22（3）：223-225.

A double-blind,single-dummy and randomized controlled research on treatment of herpes simplex keratitis by regulating liver

SONGJike,XIEXiaofeng,TIANQingmei,etal.
ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250355,China

OBJECTIVE To observe the clinical effect of the Chinese formula on herpes simplex keratitis (HSK)by regulating liver.METHODS Thiswasaprospectivedouble-blind,single-dummyandrandomizedcontrolled research.From December of 2012 to December of 2014,participants with HSK of single eye in wind-heat invading liver meridian(WHILM)patternorliver-yindeficiency(LYD)typeinourhospitalwereincorporatedandrandomlydividedinto control group and treatment group according to random number table.Control group was treated with ganciclovir ophthalmic gel and TCM placebo,while the treatment group was treated with either Qinggan Tuiyi prescription for WHILM pattern or Rougan Mingmu prescription for LYDpatternonthebasisofganciclovirophthalmicgel.After4weektreatmentand12monthfollow-up,generalcurative effect,signs and symptoms removal time,relapse andadverse reactions were observed.RESULTS 1.Inclusion:A total of 153 patients were included,75 of them were WHILM type and 78 were LYD type.Among the 75 WHILM type patients,35 cases were in control group,and 31 completed the follow-up;40 cases were in treatment group,and 33 finished the follow-up.Among 78 LYD type patients,38 cases in control group,and 32 finished follow-up;40 cases were in treatment group,and 34 completed the follow-up.A total of 130 cases went through the trial which met the requirements of the sample,and then was statistically analyzed.2.Effects:①Type of WHILM:In control group,14 cases(45.16%)were cured,12(38.71%)were markedly improved,5(16.13%)were effective,0 was invalid(0.00%),the total effective rate was 100.00%;In treatment group,24 patients(72.73%)were cured,7(21.21%)were markedly improved,2(6.06%)were effective,0 was invalid(0.00%)and the total effective rate was 100.00%.②Type of LYD:In control group,13 cases(40.63%)were cured,13(40.63%)were markedly improved,4(12.50%)were effective,2 were invalid(6.25%)and the total effective rate was 93.75%;In treatment group,23 patients(67.65%)were cured,9(26.47%)were markedly improved,2 (5.88%)were effective,0 was invalid(0.00%)and the total effective rate was 100.00%.The total responsive rate of the two groups showed no statistical significance(P>0.05)while the curative rate of the two groups was statistically different(P<0.05).3.Symptoms and signs removing time:The average time of symptoms,physical signs removal in treatment group was shorter than that of the control group and difference was statistically significant(P<0.05).4.The recurrence rate:Total recurrence rate of treatment group were lower than that of the control group(P<0.05).5.Adverse reactions:Four cases of treatment group suffered from symptoms of nausea,anorexia,diarrhea and abdominal distension.After adjusting the doses,the adverse reactions were under control.The control group did not appear adverse reactions.CONCLUSIONS Combined use of Chinese medical prescription of regulating liver effects and ganciclovir ophthalmic gel was more effective than the latter alone,in that it shortening the time of symptoms and signs disappearance,increasing cure rate and reducing the relapse.But we still need to optimize the current therapeutic scheme,as well as to expand the sample size for further observation.

herpes simplex keratitis;treatment based on regulating liver;cure rate;recurrence rate;adverse reaction

R772.2

A

1002-4379（2016）06-0359-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.06.003

山东省高校中医药抗病毒协同创新中心（XTCX2014A04-04）；国家自然科学基金资助项目（81403438）；山东省自然基金资助项目（ZR2014HP059）；山东省中医药科技发展计划项目（2015-147）

1.山东中医药大学，济南250355

2.山东中医药大学附属眼科医院，济南250002

3.山东中医药大学第二附属医院，济南250001

毕宏生，E-mail：hongshengbi1@163.com