非典型性视神经炎的分类及诊治新观点

·综述·

非典型性视神经炎的分类及诊治新观点

周欢粉1，2，赵朔1，王均清1，林大河1，徐全刚1，魏世辉1

视神经炎（optic neuritis，ON）泛指视神经的炎性脱髓鞘病变。典型性视神经炎，常常与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）相关，视力预后较好。其典型临床特点来源于视神经炎治疗试验（optic neuritis treatment trial，ONTT）和其他相关研究报道。非典型性视神经炎通常指非MS相关性免疫调节性视神经炎，可单独发生，也可伴随其他炎性疾病。水通道蛋白4（antiaquaporin 4，AQP-4）抗体阳性的ON大多表现为非典型类型，根据最新诊断标准可归类为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD），治疗方案和经典的视神经脊髓炎治疗相同。AQP-4抗体阴性的非典型性视神经炎临床研究较少，血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein，MOG）抗体检测对临床治疗有一定的指导价值，复发患者建议应用免疫抑制治疗。

视神经炎；视神经脊髓炎；多发性硬化；水通道蛋白4；综述

视神经炎（optic neuritis，ON）泛指视神经的炎性脱髓鞘性病变，可导致单眼或双眼急性或亚急性的视力下降，通常累及18～45岁青壮年[1-2]。在19世纪晚期相关学者提出了特发性脱髓鞘性视神经炎这一概念，其典型的临床特点已经过时间的验证。关于视神经炎的疾病分类并未达到一致。临床研究通常应用不同的分类方法，造成混乱不一致的研究结果[3-5]。依据临床表现，视神经炎可分为典型性视神经炎和非典型性视神经炎。前者通常与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）或临床孤立综合征相关[1]，后者通常指非MS相关性免疫调节性视神经炎，包括视神经脊髓炎相关性视神经炎（neuromyelitis optica related optic neuritis，NMO-ON）、慢性复发性炎性视神经病变（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION）和未归类的非典型性视神经炎。另外一种可以按照病因来分，其中免疫调节性视神经炎，可分为以下几种类型：MS相关性视神经炎、NMO相关性视神经炎、视神经炎合并系统性疾病（结缔组织病、肉芽肿病、感染性疾病等）、不合并系统性疾病的视神经炎（复发性视神经炎、慢性复发性炎性视神经病变、单症状性视神经炎）[6-7]。脱髓鞘性视神经炎是依据病理改变提出的概念，可能不太理想，因为MS相关性视神经炎和NMO相关性视神经炎都可引起脱髓鞘，但治疗却不同[8-9]。在这篇文章中，我们主要讨论了依据临床分类的非典型性视神经炎。

1 典型性视神经炎

典型性视神经炎，常常与MS或临床孤立综合征相关。其临床特点主要来源于北美经典临床研究——视神经炎治疗实验（optic neuritis treatment trial，ONTT）。其表现为单眼亚急性的视力下降，伴有眼球转动痛。视力持续下降数小时至数天[10]。视力下降程度不同，大约2周下降至最差。早期可伴有色觉异常（红绿和黄蓝），黄蓝异常在急性期常见，红绿异常多在6个月后常见。累及眶后段的视神经炎很少引起眶周痛[11]。其他的并发症状包括Uhthoff’s现象和Pulfrich现象。ON可以合并各种类型的视野缺损，包括局部和弥漫性视野缺损、中心性、旁中心、象限性、弓形、鼻侧和偏盲[12]。其他研究应用动态视野检查结果显示中心盲点最常见。单眼受累常常合并瞳孔相对传入障碍。1/3患者伴有视盘水肿。典型视神经炎首次发作视力预后较好。ONTT随访了294例ON发病15年后的视力，72%患者视力预后≥1.0，只有8.7%的患者视力低于0.5，恢复视力与发病时视力损伤程度无明显相关性，眼球转动痛通常在1周内缓解[12]。激素治疗并不能改善典型性视神经炎的长期预后[13]。多个研究包括ONTT已经证实典型性视神经炎发作后发展为多发性硬化的风险。ONTT研究证实视神经炎发作时脑部磁共振成像（MRI）检查正常，5年内转化为MS的比例较低（16%），15年内增加到25%。相反，如果脑部MRI发现病灶或病灶多于1个，5年内转化为MS的比例增高至42%，15年内达到72%[14]。

2 非典型性视神经炎的分类和治疗

有关非典型性视神经炎并没有明确的诊断标准[7，15]，其常见临床特点见表1。ONTT最早提出了视神经炎的非典型临床表现，包括严重的视力下降、同时或相继的双眼发病、不伴有眼球转动痛、视盘水肿及周围出血、激素治疗不敏感、激素减量时复发等，这些特点提示转变为MS的风险较低[14]。此类观点得到了随后其他研究的支持[7，15]。以往研究指出常见的非典型视神经炎类型包括NMO-ON和CRION[16，17]，视神经炎如合并系统性疾病如结节病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、动脉炎等，也通常表现为非典型类型[18-21]；2012年，Storoni等报道了视神经炎种族特异性，在非洲或非洲加勒比血统人中表现为非典型性ON的比例较高，主要是合并水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）抗体阳性的ON[15]；2011年，赖春涛等报道了在中国非典型视神经炎最主要的类型为NMO-ON（约占50%）[22]；2016年，在我们团队基于AQP-4抗体和年龄因素的中国视神经炎5年随访研究中，指出中国视神经炎患者存在较高的AQP-4抗体阳性率（35.2%）和较低的MS转化率（4.3%），AQP-4抗体阴性的视神经炎和ONTT典型视神经炎相比，预后也较差；其原因之一可能是在中国存在较高比例的非典型视神经炎[23]。2014年Toosy等提出非典型性视神经炎可分为合并系统性疾病和不合并系统性疾病两大类（表2）。不伴有系统性疾病的非典型性ON包括NMO-ON、CRION和未归类的ON。伴有系统性疾病的非典型性ON包括结节病、结缔组织病（红斑狼疮）、血管炎（Wegener’s肉芽肿）等[1]。

表1 典型和非典型性视神经炎的临床特点

表2 非典型性视神经炎的分类及临床特征

2.1 NMO-ON

2004年，Lennon首次报道了NMO的一种高特异性抗体，AQP-4抗体导致的星形细胞损伤是NMO谱系疾病（NMO spectrum disease，NMOSD）的主要发病机制[24]。2015年关于NMOSD最新的诊断标准强调了AQP-4抗体的重要性：提示视神经炎首次发作，如果伴有血清AQP-4抗体阳性，就可以诊断为NMOSD[8]。对于AQP-4抗体阳性的视神经炎，这类疾病已有明确的致病因素，其治疗不同于经典的MS，因此应单独划分出来研究。NMO-ON在亚洲人群中高发，较其他类型的ON表现为更重的视力损害和更大的复发倾向，需要早期诊断和加用免疫抑制剂预防复发[25-27]。其治疗方案和经典的NMO治疗方案一样。急性期NMO-ON治疗方案包括静脉注射甲泼尼龙和血浆置换；缓解期的治疗主要是免疫抑制剂的应用，包括硫唑嘌呤，吗替麦考酚酯和利妥昔单抗等[1，28，29]。最新NMOSD治疗指南，首次视神经炎发作，如血清AQP4抗体阳性，激素冲击后建议加用免疫抑制剂治疗预防复发[8，9，30]。

2.2 CRION

2003年，Desmond Kidd提出了CRION这一概念，其主要特点是激素依赖性，通常累及双眼，视力持续性下降[16，31]。随后更多的研究对CRION的诊断标准进行了更正：（1）视神经炎至少复发一次，（2）AQP-4抗体阴性，（3）影像学检查可见视神经长T2或强化，（4）激素依赖，激素减量或撤退时复发[32]。CRION是一种病因不明的疾病整体，如果不能早期诊断和治疗有严重的致盲风险。和NMO不同的是，如果接受大剂量的激素冲击，CRION患者会有明显的视力改善。急性期主要应用激素冲击治疗（甲泼尼龙，1 g/d，连续3～5 d），或给予血浆置换治疗；慢性期治疗可给予口服激素（泼尼松1 mg/kg），需要逐渐缓慢减量和严密的随访，激素减量时复发可考虑加用免疫抑制治疗，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺和麦考酚酯[6，33]。

3 AQP-4抗体阴性的非典型性视神经炎

2014年中华医学会眼科学分会神经眼科学组提出了视神经炎疾病专家共识[34]：根据病因可分为：（1）特发性视神经炎，包括MS-ON、NMO-ON和其他中枢神经系统脱髓鞘病相关的视神经炎；（2）感染性和感染相关性视神经炎；（3）自身免疫性视神经病。此共识的提出规范了我国视神经炎的诊断和治疗。2015年国际上更新了NMOSD的诊断标准：把首次发作伴有AQP-4抗体阳性的ON统一归类为NMOSD[8]。近几年很多学者非常关注髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein，MOG）抗体在视神经炎诊断和治疗中的价值，提出了MOG抗体相关性视神经炎的概念，但仍需进一步验证。我们前期研究结果证实：中国视神经炎存在较高的AQP-4抗体阳性率和NMO转化率，并且在AQP-4阴性的视神经炎中部分表现为非典型视神经炎[23]，结合我国视神经炎分类现状和以往的非典型视神经炎的分类，发现除了NMO-ON和CRION有明确的诊断标准，还有一部分未分类的非典型视神经炎，在以往研究中较少提及[22]，我们在临床上发现约20%的视神经炎属于AQP-4抗体阴性不伴有全身系统性疾病的非典型性视神经炎（未发表数据），这个比例在中国并不低，其表现为男性多见，对激素不敏感，视力预后较差，MRI检查可见视神经长T2或强化病灶，对于这类的视神经炎建议检测血清MOG抗体[35-38]，如果MOG抗体阳性，可以归类为MOG抗体相关性视神经炎，治疗见图1；如果MOG抗体阴性，建议重复测AQP-4抗体或MOG抗体，要考虑可能为AQP-4抗体阴性的NMO-ON，但是最终的预后和诊断需要临床随访来支持。或者就要考虑其他的全身非典型病因（图1）。

图1 推荐的首次发作的视神经炎临床检查和治疗流程AQP4-Ab：水通道蛋白-4抗体CRION：慢性复发性炎性视神经病变MOG-Ab：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体NMO-ON：视神经脊髓炎相关性视神经炎

4 总结

脱髓鞘性视神经炎到目前为止是青壮年非青光眼性视神经病变最常见的病因。然而，视神经炎的非典型特征也许提示存在其他病因或合并其他系统性疾病，需要密切的随访观察。血清学和影像学检查是必需的，以防误诊。

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New viewpoint on classification and treatment of atypical optic neuritis

ZHOU Huanfen，ZHAO Shuo，WANG Junqing，et al.
Chinese PLA General Hospital，Beijing100853，China

Optic neuritis（ON）refers to inflammatory demyelinating disorders of the optic nerve.Typical optic neuritis is commonly associated with multiple sclerosis（MS），the clinical features of which stems from optic neuritis treatment trial and other related studies. Atypical optic neuritis refers to non-MS immune-mediated causes，which occurs，either in association with other inflammatory disorders or in isolation.Optic neuritis with seropositive anuqporin-4 antibody usually manifests atypical features，which can be classified as neuromyelitis optica spectrum disorders（NMOSD）according to the latest consensus criteria and can be managed with solutions for common neuromyelitis optica.Studies about atypical optic neuritis with seronegative result of AQP-4 antibody are scare and the serum test of myelin oligodendrogilia glycoprotein（MOG）antibody can contribute to clinical diagnosis and treatment.This kind of case has unfavorable prognosis and is recommended to accept immune-suppressive therapy if presented recurrent signs.

optic neuritis；neuromyelitis optica；multiple sclerosis；aquaporin-4 antibody；review

R774.6

A

1002-4379（2016）06-0405-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.06.016

国家高科技研究发展计划（863计划）（2015AA020511）

1.解放军总医院眼科，解放军医学院，北京100853

2.解放军总医院第一附属医院眼科，北京100048

魏世辉，E-mail：weishihui706@hotmail.com