两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑治疗AIDS合并马尔尼菲青霉病疗效的Meta分析

陈跃华，林艳荣，刘 升



两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑治疗AIDS合并马尔尼菲青霉病疗效的Meta分析

陈跃华，林艳荣，刘 升

[摘要]目的 采用Meta分析评价两性霉素B、氟康唑与伊曲康唑对AIDS合并马尔尼菲青霉病（penicilliosis marneffei, PSM）的治疗效果。方法 检索 Cochrane图书馆、美国国立医学图书馆PubMed数据库、美国Ovid数据库、荷兰医学文摘数据库、万方数据库、中国知网CNKI全文数据库和中国生物医学文献数据库，按照Cochrane协作网推荐的纳入标准筛选文献并进行质量评价，采用Stata 12.0进行Meta分析。结果 纳入文献6篇，AIDS合并PSM共 893例，其中两性霉素B治疗467例，氟康唑治疗152例，伊曲康唑治疗 274例。Meta分析结果显示：两性霉素B治疗好转率高于氟康唑[OR=7.138（95％CI 1.761～28.932），P＜0.05]，病死率低于氟康唑[OR=0.507（95％CI 0.294～0.875），P＜0.05]，差异均具有统计学意义；两性霉素B与伊曲康唑对比，治疗好转率[OR=0.777（95％CI 0.498～1.212），P＞0.05]和病死率[OR=1.427 （95％CI 0.890～2.287），P＞0.05]差异均无统计学意。结论 两性霉素B治疗AIDS合并PSM效果优于氟康唑，与伊曲康唑比较疗效无明显差异。今后应积累更多前瞻性资料进一步证实。

[关键词]获得性免疫缺陷综合征；青霉属；两性霉素B；氟康唑；伊曲康唑；Meta分析

[作者单位] 530023，广西南宁市第四人民医院 广西艾滋病临床治疗中心（南宁）重症医学科（陈跃华、林艳荣、刘升）

马尔尼菲青霉病（penicilliosis marneffei, PSM）是由马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei, PM）感染所引起的一种少见深部真菌病。免疫功能低下者尤其是AIDS患者极易感染，多见于东南亚国家以及我国南方地区。PSM起病隐蔽，常波及多个器官，如果患者早期没有得到有效的抗真菌治疗，病情发展迅速且危重，病死率极高。抗真菌治疗常用药物有两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑。两性霉素B为多烯类抗真菌药物，主要用于严重的深部真菌引起的内脏或全身播散性感染。氟康唑为三唑类抗真菌药物，抗真菌谱广，主要用于全身性念珠菌病、隐球菌病及皮肤真菌病等。伊曲康唑亦为三唑类抗真菌药物，对曲霉菌、念珠菌、隐球菌及各种孢子菌等均具有较好的抗菌活性。目前对于PSM的治疗缺少多中心、大规模、双盲随机临床对照试验的报道，且各研究结论尚存在争议。因此，本研究从循证医学角度对两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑治疗PSM的临床疗效进行Meta分析，现报道如下。

1　资料与方法

1.1文献检索 中英文检索词为马尔尼菲青霉病、艾滋病、两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、penicilliosis marneffei、AIDS、amphotericin B、fluconazole和itraconazole。根据检索词组成不同的检索方式检索Cochrane图书馆、美国国立医学图书馆PubMed数据库、美国Ovid数据库、荷兰医学文摘数据库（Embase）、万方数据库、中国知网CNKI全文数据库、中国生物医学文献数据库（CMB）等，语种限制为中文和英文，检索时间为数据库建库至2015年10月，辅以文献追溯方法人工检索数据库及相关杂志。

1.2文献纳入与剔除标准

1.2.1纳入标准 ①研究对象为AIDS患者，真菌培养或组织病理发现PM；②研究类型为临床对照试验；③干预措施中使用两性霉素B为治疗组，使用氟康唑或伊曲康唑为对照组；④结局指标为治疗好转率（临床症状、体征消失、血培养或骨髓培养阴性）和病死率（治疗观察期间死亡病例）。

1.2.2剔除标准 ①不符合诊断标准的文献；②动物实验；③无明确用药剂量的文献；④数据无法提取或合并的文献；⑤重复发表的文献。

1.3资料提取与研究质量评估 由2名评价员分别独立进行，采用统一的数据提取表提取文献数据。表格涵盖内容：第一作者、国家地区、文献发表时间、平均年龄、治疗病例数、干预措施、观察时间及结局等。如遇分歧则讨论协商解决或咨询相关专家。对纳入的研究采用Cochrane质量评价标准进行评价：①随机方法是否恰当；②是否做到分配隐藏，方法是否恰当；③是否采用盲法，特别是测量者盲法；④有无失访或退出，如有失访或退出时，原因是否描述清楚，是否采用ITT分析法。如果所有4条质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性最小（A级）；如果其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足，即不清楚，则该研究存在中度偏倚（B级）；如果其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足，即未采用或不正确，则该研究存在高度偏倚（C级）。

1.4统计学处理 采用Stata 12.0软件对纳入的文献进行Meta分析，合并效应量以比值比（odds ratio, OR）表示，计算95％可信区间（confidence interval, CI）。以Q检验和I2进行异质性检验，若P≤0.05、I2＞50％，说明纳入各研究间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量；反之采用固定效应模型。发表偏倚采用Egger法[1-2]进行分析，以P＞0.1判断是否存在发表偏倚。

2　结果

2.1文献检索结果 通过计算机检索和其他途径共检出相关文献37篇（PubMed数据库8篇，Embase数据库12篇，中国知网CNKI全文数据库10篇，万方数据7篇），其中中文17篇，英文20篇，通过剔除重复文献，排除不合格文献，对剩余文献进一步阅读全文，最终纳入6篇[3-8]。文献筛选流程及结果见图l。

图1　文献筛选流程及结果Figure 1 Flowchart of eligible studies

2.2纳入文献的基本特征及质量评价 在纳入的6篇文献中，中文4篇（文献[3]、[4]、[6]、[8]），英文2篇（文献[5]、[7]），共涉及AIDS合并PSM者893例，其中两性霉素B治疗467例（6～8周后均改口服伊曲康唑维持治疗），氟康唑治疗152例（6～8周后均改口服伊曲康唑维持治疗），伊曲康唑治疗274 例。文献的基本特征详见表1。纳入文献均未报道采用随机方法，亦未提及分配隐藏及是否使用盲法。基线比较方面，有1 篇文献说明了“两组具有可比性”或“无统计学意义”，并进行了统计分析（P＞0.05）[5]；其余5篇则只简单罗列了一些数据（如平均年龄、性别分布、平均病程等），就指出“两组具有可比性”，而未进行组间均衡性的比较。所有文献均对有无退出或失访病例进行文字记录。按评分6个研究均为低质量研究。文献质量评价结果见表2。

2.3Meta分析结果

2.3.1两性霉素B与氟康唑的治疗比较 共有文献[3]、[4]、[6]、[8] 4篇比较两性霉素B与氟康唑的治疗好转率和病死率。异质性检验提示，各研究间合并治疗好转率存在异质性（P＜0.05，I2=83.6％）,采用随机效应模型合并效应量，结果提示2组差异有统计学意义[OR=7.138（95％CI 1.761～28.932），P＜0.05]，说明两性霉素B治疗好转率比氟康唑高；各研究间合并病死率无异质性（P=0.294，I2=19.2％），采用固定效应模型进行分析，结果提示2组差异亦有统计学意义[OR=0.507（95％CI 0.294～0.875），P＜0.05]，说明两性霉素B治疗的病死率比氟康唑低。见图2～3。

表1　纳入文献基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

表2　纳入文献的质量评价Table 2 Evaluation of the quality of included studies

2.3.2两性霉素B与伊曲康唑的治疗比较 共有文献[3]、[4]、[5]、[7]、[8] 5篇比较两性霉素B与伊曲康唑的治疗好转率和病死率。异质性检验提示，各研究间合并治疗好转率和病死率均无异质性（P=0.558，I2=0.0％；P=0.424，I2=0.0％），采用固定效应模型进行分析，合并治疗好转率和病死率的效应量分别为OR=0.777（95％CI 0.498～1.212），P＞0.05和OR=1.427（95％CI 0.890～2.287），P＞0.05，结果提示差异均无统计学意义。见图4～5。

图2　两性霉素B与氟康唑治疗好转率比较的Meta分析森林图Figure 2 Forest plot of meta-analysis of comparison of recovery rates between amphotericin B group and fluconazole group

图3　两性霉素B与氟康唑治疗病死率比较的Meta分析森林图Figure 3 Forest plot of meta-analysis of comparison of mortality rates between amphotericin B group and fluconazole group

图4　两性霉素B与伊曲康唑治疗好转率比较的Meta分析森林图Figure 4 Forest plot of meta-analysis of comparison of recovery rates between amphotericin B group and itraconazole group

图5　两性霉素B与伊曲康唑治疗病死率比较的Meta分析森林图Figure 5 Forest plot of meta-analysis of comparison of mortality rates between amphotericin B group and itraconazole group

2.3.3发表偏倚监测 采用Egger法分别对两性霉素B和氟康唑的治疗好转率和病死率以及两性霉素B与伊曲康唑的治疗好转率和病死率进行发表偏倚检测，各P值分别为0.490、0.864、0.178、0.212，均大于0.1，提示均无发表偏倚。

3　讨论

PM最早在1956年由Capponi等[9]从越南野生中华竹鼠肝脏分离出并命名，1973年Disalvo 等[10]首例报道一位曾在越南工作并患有霍奇金淋巴瘤的美籍传教士自然感染PM。近几年来，随着AIDS患者的增多，PM引起的临床感染在东南亚仅次于结核分枝杆菌和新型隐球菌，是引起AIDS患者感染的主要致病菌。由于PSM临床症状缺乏特异性，复杂多变，往往不能做出早期诊断和治疗，病死率很高。

目前，国内外对PSM的治疗方案仍未达成一致意见。临床上常用的抗真菌药物有伊曲康唑、氟康唑及两性霉素B等。以往由于氟康唑不良反应小，价格相对便宜，常作为临床经验性首选药物。泰国和美国疾病预防控制中心推荐两性霉素B作为PSM治疗首选用药。但Taramelli等[11]体外药物敏感性实验结果显示，伊曲康唑、酮康唑和氟胞嘧啶的敏感性最强，两性霉素B居中，而氟康唑耐药率最高。

Meta分析通过增大样本含量，减少随机误差，借以增加检验效能；并能探讨多个研究结果间的异质性，实现不一致结果间的定量分析。经Meta分析显示：两性霉素B治疗AIDS合并PSM与氟康唑对比，治疗好转率高且病死率低；与伊曲康唑对比，治疗好转率和病死率的差异均无统计学意义。结果分析表明，治疗AIDS合并PSM选用两性霉素B和伊曲康唑均可。伊曲康唑注射剂费用较贵，大部分患者经济较难承受，且部分医院缺药，使用普及率较低；两性霉素B相对伊曲康唑注射剂而言，价格便宜，使用范围广，但两性霉素B主要通过影响细胞膜通透性发挥抑制真菌生长的作用，不良反应大，由于其可造成骨髓抑制、肝肾损伤、低血钾等严重不良反应，部分患者不能耐受，尤其是已出现肝肾损伤的患者。

本研究存在的主要问题是：①纳入文献的试验方法学质量普遍较低；②研究年限有些久远，部分研究样本量偏小。这些研究极少描述研究设计、随机化方法及随机方案的隐藏，大多数仅述及采用随机分组，同时均未使用盲法，存在实施偏倚和测量偏倚的可能。在发表偏倚方面，虽然经Egger 法分析，不存在发表偏倚，但按照Cochrane质量评价标准均为C级，存在高度偏倚性，在一定程度上导致这些独立研究的结果难以令人信服。因此，在解释本研究结果和结论时需慎重。同时，Meta分析也具有一定的局限性。Meta 分析不能取代大规模、多中心的随机对照试验研究，它只是对现有资料进行综合分析的结果，随着新的临床研究证据的不断出现，其结果须不断更新。因此，在以后的研究中，应严格遵循循证医学的原理和方法，使研究结果能更好地指导临床实践。

因此，从现有的临床证据来看，对于AIDS合并PSM，若患者肝肾功能相对稳定，且一般情况良好，应首选两性霉素B治疗；若患者较难耐受两性霉素B且出现肝肾损伤，则建议使用伊曲康唑治疗。由于本Meta分析存在一定的局限性，在临床应用上还应结合实际情况进行分析。期待今后有更多设计严格的大规模、多中心、高质量的随机对照试验研究，以进一步指导临床治疗方案的选择。

【参考文献】

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[4] 庄晓晟，梁伶，黄绍标，等. 马尔尼菲青霉病93例临床分析［J］.临床皮肤科杂志，2009，38(2):69-72.

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[6] 李勇，蒙志好，苏凌松，等. 艾滋病合并马尔尼菲青霉病256例临床研究［J］.中国真菌学杂志，2009，4(6):347-350.

[7] Le T, Wolbers M, Chi NH, et al. Epidemiology, seasonality, and predictors of outcome of AIDS-associated Penicillium marneffei infection in Ho Chi Minh City, Viet Nam［J］. Clin Infect Dis, 2011, 52(7):945-952.

[8] 李静虹. 艾滋病合并马尔尼菲青霉病26例临床分析［J］. 南昌大学学报（医学版），2013，53(6):70-71，106.

[9] Capponi M, Segretain G, Sureau P. Penicilliosis from Rhizomys sinensis［J］. Bull Soc Pathol Exot Filiales, 1956, 49(3):418-421.

[10] Disalvo AF, Fickling AM, Ajello L. Infection caused by Penicillium marnefei: description of first natural infection in man［J］. Am J Clin Pathol, 1973, 60(2):259-263.

[11] Taramelli D, Tognazioli C, Ravagnani F, et al. Inhibition of intramacmphage growth of Penicillium marneffei by 4-aminoquinolines［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2001,45(5):1450-1455.

（2015-11-06 收稿 2016-02-18 修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 王 姝）

·个案报道·

Efficacy of amphotericin B, fluconazole and itraconazole in treatment of AIDS complicated by penicilliosis marneffei: a meta-analysis

CHEN Yue-hua, LIN Yan-rong*, LIU Sheng
Department of Critical Medicine, Guangxi Center for AIDS Treatment, the Fourth People’s Hospital of Nanning, Nanning, Guangxi Zhuang Autonomous Region 530023, China
*Corresponding author, E-mail: linyanrong2009@126.com

[Abstract]Objective To evaluate the efficacy of amphotericin B, fluconazole and itraconazole in treatment of AIDS complicated by penicilliosis marneffei (PSM) with meta-analysis. Methods Cochrane Library, PubMed, Ovid database, Embase database, Wanfang database, National Knowledge Infrastructure full-text database and China BioMedical Literature database were searched. Literatures were selected according to the criteria recommended by Cochrane Method Group and evaluated according to the quality. Meta-analysis was performed with Stata version 12.0. Results Six papers were identified, in which a total of 893 AIDS patients with PSM were recruited, 467 patients receiving amphotericin B, 152 patients fluconazole and 274 patients itraconazole. Meta-analysis showed that patients receiving amphotericin B had a higher recovery rate [OR=7.138 (95％CI 1.761-28.932), P＜0.05] and a lower mortality rate [OR=0.507 (95％ CI 0.294-0.875), P＜0.05] than patients receiving fluconazole, and the differences between the two patient groups were significant. The recovery rate [OR=0.777 (95％CI 0.498-1.212), P＞0.05] and mortality rate [OR=1.427 (95％CI 0.890-2.287), P＞0.05] were not significantly different between patients receiving amphotericin B and those receiving itraconazole. Conclusions Amphotericin B has a better efficacy in treatment of AIDS complicated by PSM than fluconazole, and the treatment efficacy is not significantly different between amphotericin B and itraconazole. More prospective data need to be accumulated for further verification.

[Key words]acquired immunodeficiency syndrome; penicillium; amphotericin B; fluconazole; itraconazole; meta-analysis

[通讯作者]林艳荣，E-mail: linyanrong2009@126.com

[基金项目]广西壮族自治区南宁市科学研究与技术开发计划项目（20123109）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.010

[文献标志码][中国图书资料分类号] R512.91 A

[文章编号]1007-8134(2016)02-0101-06