依帕司他治疗糖尿病性自主神经病疗效观察

郑能慆，谢文娟



依帕司他治疗糖尿病性自主神经病疗效观察

郑能慆，谢文娟

[关键词]糖尿病；糖尿病自主神经病；自主神经症状量表；心率变异性分析

糖尿病自主神经病（diabetic autonomic neuropathy，DAN）是以自主神经病变为首发症状的糖尿病周围神经病（diabetic peripheral neuropathy，DPN），一般隐袭起病，缓慢发展，表现有排汗异常、胃肠道症状、性功能减退、排尿困难、直立性低血压以及静息时心动过速等。由于小纤维受累，发生心绞痛或心肌梗死时可无心前区疼痛的典型表现，发生严重心律失常时猝死的风险明显增加[1，2]。目前的治疗原则主要是控制血糖和糖化血红蛋白水平、抗氧化应激、改善代谢紊乱、改善微循环、神经营养修复和对症治疗[1-3]。依帕司他可以通过抑制醛糖还原酶活性，减少山梨醇和果糖在神经组织中的沉积，从而改善糖尿病自主神经病症状[4]。该研究采用依帕司他治疗糖尿病自主神经病，以自主神经症状量表分析（Autonomic Symptom Profile，ASP）[5]和心率变异性分析（Heart Rate Variability，HRV）[6]来评估疗效将更加客观、量化。

1　资料与方法

1.1一般资料入选标准[1]：（1）符合1999年WHO修订的糖尿病诊断标准；（2）存在周围神经病变的临床表现（如肢体感觉障碍、腱反射减退或消失、肌无力等）和（或）电生理的证据；（3）自主神经病变为首发症状，表现为排汗异常、胃肠道症状、性功能减退、排尿困难、直立性低血压、反射性晕厥、瞳孔运动障碍、血管舒缩功能障碍以及静息时心动过速等；（4）排除导致周围神经病变和自主神经病变的其他原因（如急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、腓骨肌萎缩症、多系统萎缩、帕金森病等）；（5）签署知情同意书，同意配合治疗。

选取2011年6月—2015年6月笔者所在医院神经内科和内分泌科收治且符合上述标准的DAN患者54例进行研究，病程1～10年，男32例，女22例。年龄18～76岁，平均（58.4±13.7）岁。其中1型糖尿病14例，2型糖尿病40例。

1.2治疗方法（1）常规基础药物治疗。控制血糖、血脂、血压、改善微循环，将空腹血糖控制在4.4～7.0 mmol/L、餐后2h血糖控制在4.4～10.0 mmol/L范围内，血脂、血压控制在正常或接近正常水平。（2）依帕司他治疗。口服依帕司他（商品名为唐林，扬子江药业集团）50mg，3次/d，疗程为4周。

1.3观察和评价指标入组患者均于治疗前和治疗后进行自主神经症状量表的问卷调查和24小时动态心电图检查。

1.3.1ASP问卷调查方法[5]采用Suarez建立的自主神经症状量表（ASP），该量表涵盖直立耐受功能、分泌功能、男性性功能、排尿功能、胃轻瘫、腹泻、便秘、瞳孔运动、血管舒缩、反射性晕厥、睡眠等方面内容，由受检者根据问卷内容填涂量表（例如问题19是：当你从坐位或卧位站起来时，是否有过昏倒、头晕、“呆头笨脑”或是思维困难，上述感觉或症状多常出现？○1.极罕见；○2.有时有；○3.经常；○4.几乎总是如此），无法独立完成时，由实验实施者提问填写，实验实施者根据受检者的填涂内容的赋值（即填涂圈后的分数值）来统计分值。

1.3.2HRV分析方法24小时动态心电图检查所使用的仪器选用英国OXFORD公司生产的Medilog Excel三通道Holter分析系统，对HRV分析采用时域指标如：24小时全部正常窦性心搏间期（SDNN）、每5分钟正常窦性心搏间期标准差的平均值（SDNN5）、每5分钟正常窦性心搏间期平均值的标准差（SDANN）、相邻正常窦性心搏间期差值的方根（RMSSD）、24小时记录正常窦性心搏间期差值大于50 ms的百分比（PNN50）。

1.4统计学方法采用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，参数比较采用自身配对t检验进行分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗前后ASP评分值治疗后ASP评分值较治疗前改善，分别为6.81±1.62（治疗后）和7.61± 1.33（治疗前），经t检验，t=2.82，P=0.007＜0.05，具有统计学意义。

2.2治疗前后HRV各项指标结果治疗后HRV各项指标结果较治疗前均有明显改善，经t检验，P值均＜0.05，具有统计学意义。见表1。

表1　治疗前后HRV各项指标结果比较

3　讨论

DAN[2]发病一个最重要的环节是高血糖导致一系列细胞功能失调，包括血管内皮细胞和神经元的损伤。糖尿病患者长期处于高血糖状态，扰乱了机体组织细胞正常的代谢，过量的葡萄糖经醛糖还原酶转变为山梨醇、果糖，山梨醇和果糖使细胞内渗透压升高，引起神经细胞肿胀、变性，导致神经脱髓鞘样病变；高血糖还可导致周围神经营养障碍；糖尿病微血管病变可致使神经内皮血管阻力升高，局部血流下降，神经轴突变性，影响神经传导系统。依帕司他可以通过抑制醛糖还原酶活性，减少山梨醇和果糖在神经组织中的沉积，从而改善糖尿病自主神经病症状[4]。

ASP是Suarez等[5]在自主反射筛选量表（Autonomic Reflex Screen，ARS）基础上改制而成的，评价直立耐受功能、分泌功能、男性性功能、排尿功能、胃轻瘫、腹泻、便秘、瞳孔运动、血管舒缩、反射性晕厥、睡眠等方面的内容，是目前国际公认的最全面、系统量化自主神经症状损害程度的量表。该研究发现治疗后ASP评分较治疗前明显下降。

HRV是公认的判断糖尿病心血管自主神经病变最准确、最敏感的指标，比Ewing心血管反射试验更能早期发现心脏自主神经病变，推荐临床常规应用[6]，目前临床上通常采用SDNN、SDNN5、SDANN、RMSSD、PNN50等指标来进行HRV的时域分析[7]。该研究发现治疗后SDNN、SDNN5、SDANN、RMSSD、 PNN50等指标较治疗前明显改善。

综上所述，依帕司他能明显改善DAN患者ASP分值和HRV指标，也就是患者的主观临床症状和客观物理检查结果均提示疗效显著，改善自主神经症状，减轻自主神经损害。但是该研究患者的例数相对较少，缺乏长期的临床随访，缺乏药物不良反应的监测，有待于大样本、长期疗效和药物不良反应的观察。

参考文献

[1]中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.糖尿病周围神经病诊断和治疗共识[J].中华神经科杂志，2013，46（7）：787-789.

[2]Tesfaye S，Bouhon AJ，Dyck PJ，et al. Diabetic neuropathies：

update on definitions，diagnostic criteria，estimation of severity，and treatments[J]. Diabetes Care，2010，33（21）：2285-2293.

[3]Bril V. Treatments for diabetic neuropathy[J]. J Peripher Nerv Syst，2012，17（S2）：22-27.

[4]Okamoto H，Nomura M，Nakaya Y，et al. Effects of epalrestat，an aldose reductase inhibitor，on diabetic neuropathy and gastroparesis[J]. Intern Med，2003，42（8）：655-664.

[5]Suarez GA，Opfer-Gehrking TL，Offord KP，et al.The Autonomic Symptom Profile：a new instrument to assess autonomic symptoms[J]. Neurology，1999，52（3）：523-528.

[6]PoP-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes：a clinical perspective[J]. Diabetes Care，2010，33（2）：434-441.

[7]孙瑞龙，吴宁，杨世豪，等.心率变异性检测临床应用的建议[J].中华心血管病杂志，1998，26（4）：252.

[2015-11-13收稿，2015-12-10修回]

[本文编辑：吴蓉]

[中图分类号]R744.5+1

[文献标志码]B

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.05.014

[作者单位]264200山东威海，解放军404医院神经内科（郑能慆），门诊部（谢文娟）