某妇幼保健院门诊超说明书用药情况分析

甘可兰，王利平，刘　怡



某妇幼保健院门诊超说明书用药情况分析

甘可兰，王利平，刘怡

[关键词]超说明书用药；处方；临床科室

药品说明书是指国家食品药品监督管理部门（FDA）批准，用以指导用药的产品说明性文书。超说明书用药（unlabeled uses，off-label uses）指药品使用时的适应证、给药途径、适用人群或用法用量等不在FDA批准的药品说明书以内的用法[1]。我国尚无超说明书用药的相关法规，虽然广东省药学会在2010年制定了《药品未注册用法专家共识》，为我国第一部由专业学会发布的针对超说明书用药提供指导意见的行业规范[2]；四川省药学会也在2013年就超说明书用药发布了专家共识[3]，但这些行业规范和专家共识都不具备法律效力。笔者所在医院是妇幼保健院，面临的患者大多是儿童和孕产妇等特殊人群，超说明书用药应更加谨慎。为促进该院临床合理用药，现对2014年8月—2015年7月该院临床科室超说明书用药处方的合理性、安全性和必要性进行分析探讨。

1　资料与方法

1.1资料来源2014年8月—2015年7月，每月随机抽取产科、妇科、儿科、生殖内分泌科处方100张，共4800张，其中超说明书用药处方586张。

1.2方法采用累积分科统计的方法，内容包括（患者年龄、就诊科室、临床诊断、药品名称、规格、剂量、给药途径等）。以国家食品药品监督管理总局批准的最新版药品说明书为标准，从适应证、给药途径、给药剂量、适用人群、禁忌证等方面来判断，凡与药品说明书相关规定不相符者即判定为超说明书用药。

2　结果与分析

2.1超说明书用药总况本次抽查的586张超说明书用药处方问题主要表现在：超适应证、超给药剂量、超给药途径、超适用人群、超给药频次及超禁忌证方面。其中超适应证处方数最多，分布于每个临床科室；其次是超给药剂量处方，在妇科、生殖内分泌科居多。既涉及适应证又涉及给药剂量的处方26张，既涉及适应证又涉及给药途径的处方14张，既涉及适应证、给药剂量又涉及给药频次的处方9张，故合计处方数大于586张。见表1。

表1　笔者所在医院2014年8月—2015年7月超说明书用药情况

2.2超说明书用药处方科室分布从抽查的四个科室处方来看，都存在超说明书用药现象，从本次的调查情况来看，儿科的超说明书用药最为突出，所占比例最高（34.30％），详见表2。

表2　笔者所在医院2014年8月—2015年7月超说明书用药处方科室分布

2.3各科室超说明书用药情况分析

2.3.1产科超适应证用药：如硝苯地平片（10mg/片），说明书上的适应证是治疗心绞痛及高血压，临床用于治疗先兆早产。硝苯地平是钙离子通道拮抗药，2014年中华医学会指南推荐硝苯地平用于抑制宫缩[4]，其机制是子宫平滑肌细胞动作电位复极阶段选择性地抑制钙离子的内流，使胞质内离子浓度减少，从而有效抑制子宫活动。盐酸利托君是美国FDA通过的用于治疗先兆早产的β-受体兴奋药，熊员红等的研究发现，硝苯地平对于孕产妇不论是宫缩抑制的起效时间还是抑制时间均较使用盐酸利托君好，且口服方便，成本低，患者经济负担小，易耐受等优势[5]。《中国国家处方集》推荐硝苯地平的使用方法为10mg舌下含服，每4～6h/次，不超过3 d[6]。维生素B6片（10mg/片），说明书中用于预防和治疗维生素B6缺乏症，如脂溢性皮炎、唇干裂，也可用于减轻妊娠期呕吐。临床用于产后回奶，200mg，3次/d，共5～7 d。维生素B6是水溶性维生素，可调节自主神经系统与下丘脑-垂体-卵巢轴的关系而抑制催乳激素的合成，达到回乳效果。中华医学会临床诊疗指南妇产科学分册推荐维生素B6用于产后回奶。

超禁忌证用药：甲硝唑片（0.2 g/片），说明书上规定孕妇及哺乳期妇女禁用，临床用于治疗孕妇细菌性或滴虫性阴道炎。甲硝唑能自由地通过胎盘屏障，因此在很多国家都禁用于孕妇，特别是早孕期妇女。但国外Burtin等对孕早期服用甲硝唑的人群进行追踪、随访，未发现与胎儿致畸有关[7]。Diavcitrin等对196例早孕期服用甲硝唑的妇女进行了随访，以同一妊娠期未用药者为对照，研究发现两组新生儿畸形发生率没有明显差异，笔者认为使用推荐剂量的甲硝唑，不会增加胎儿畸形的危险[8]。《中国国家处方集》推荐妊娠合并滴虫性或细菌性阴道炎的药物治疗：初次首选甲硝唑0.4 g，2次/d，连续7 d；或甲硝唑2 g，单次口服[6]。近几年我国孕妇服用甲硝唑治疗阴道细菌和滴虫性感染较为广泛，但它在妊娠期应用的安全问题仍值得关注。

2.3.2妇科超适应证、超给药途径：米索前列醇片（200μg/片），说明书中的用法是治疗十二指肠溃疡和胃溃疡，临床用于与米非司酮序贯合并使用，终止停经49 d内的妊娠，用法是单次口服600μg；宫腔镜检查术前扩张宫颈，用法是术前给予400μg阴道放置。2003年，FDA通过了米非司酮联合米索前列醇用于妊娠49 d内人工流产的注册申请。2007年，世界卫生组织将米索前列醇收入基本药品目录，用于药物流产和引产。米索前列醇用于扩张宫颈主要是通过激活胶原溶解酶，致使胶原纤维被分解，组织逐一被松弛而达到软化宫颈的目的[10]。世界妇产科学会推荐它在宫腔镜操作前用于宫颈扩张，并制定了米索前列醇在生殖卫生领域运用的治疗指南[9]。

超适应证用药：屈螺酮炔雌醇片（优思明），每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg，属于复方短效口服避孕药（combined oral contraceptive，COC），说明书上的适应证是避孕。临床用于调节月经周期、止血。2009年，中华医学会妇产科学分会内分泌学组在临床诊断治疗指南中指出，对于无排卵型功血的治疗，止血和调经可使用复方短效口服避孕药[11]。

超适应证、超剂量用药、超给药频次：戊酸雌二醇片（补佳乐，1mg/片），说明书上的适应证是与孕激素联合使用补充人工月经周期中自然或人工绝经相关的雌激素缺乏；宫颈黏液的改善，一般1mg/ d。临床用于宫腔粘连；稽留流产清宫前；产后回奶的治疗。宫腔粘连常见于多次刮宫后子宫内膜功能层的破坏，从而使月经量减少甚至闭经。戊酸雌二醇片属于天然的雌激素制剂，邱瑜等研究发现，在宫腔镜分离粘连后，使用较大剂量的雌激素治疗，可使子宫内膜增殖，尽快修复创面，预防再粘连的发生[12]，推荐剂量，3mg/次，3次/d，连续使用3个月。稽留流产因胎盘组织机化，与子宫壁紧密粘连，使刮宫困难，若适量补充雌激素能够使子宫对前列腺素的敏感性增加，有利于蜕膜的剥脱及排出，临床常规口服米非司酮、米索前列醇治疗前开始口服戊酸雌二醇片5mg，3次/d，服用3d[13]。《妇产科学》第六版认为是产后退奶方法之一，即大剂量雌激素抑制垂体催乳素的分泌而退奶[14]。《现代妇产科治疗学》也认为补佳乐用于回奶剂量3mg，3次/d，连用5～7 d[15]。

2．3．3儿科超适应证用药：双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（金双歧，0.5 g×24片），说明书中适应证是用于治疗肠道菌群失调引起的腹泻，慢性腹泻，抗生素治疗无效的腹泻及便秘，临床用于新生儿黄疸的治疗。新生儿黄疸是新生儿临床上常见的疾病，是因胆红素在体内积聚引起患者皮肤等器官黄染而致。金双歧是由双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌三种活性成分组成，可有效降低体内脂肪酸的生成，促进白蛋白夺取胆红素的结合位点，从而降低游离胆红素含量[16]。《儿科学》第八版中也明确了金双歧可通过减少胆红素的肝肠循环治疗新生儿黄疸[17]。

超适用人群用药：头孢克洛干混悬剂（希刻劳，125mg×6包），说明书中是用于敏感菌引起的感染，给出了成人和小儿的用量，但1个月内小婴儿使用的安全性和疗效尚未确立。临床用于新生儿呼吸道感染，《实用新生儿》（第四版）中明确了希刻劳可用于新生儿[18]。

超给药途径用药：制霉菌素片（50万U/片），说明书上的用法是口服治疗消化道念珠菌病。临床上常用法是涂抹口腔的方法治疗小儿鹅口疮，张文玉等的研究报道中指出，小剂量低浓度药物多次涂抹口腔能大大减少患者咽下药物的量（10万U/ml的药物涂口腔，4～6次/d），从而减轻或避免胃肠道不良反应的发生[19]。

2．3．4生殖内分泌科超给药剂量用药：黄体酮注射液（20mg/支），说明书上用法用量为肌肉注射，使用剂量一般10～20mg/d。临床用于辅助生殖技术中（assisted reproductive technology，ART），黄体酮的剂量为40～100mg/d，明显超过了说明书中的常用剂量。ART中控制性促排卵（controlled ovarion hyperstimulation，COH）及卵泡抽吸会使黄体功能明显降低，因此取卵后需要大剂量的黄体的支持。目前黄体酮是黄体支持的首选药物，国内外均有以高剂量黄体酮在辅助生殖技术中进行黄体支持的报道[20]，但其最佳治疗剂量尚有争议[21]。

超适应证用药：阿司匹林片（0.1 g/片）一种历史悠久的解热镇痛药，说明书上的适应证是用于发热、疼痛及类风湿性关节炎等。临床用于ART中改善子宫内膜条件，提高体外受精（IVF）的妊娠率。阿司匹林能抑制环氧合酶（COX），减少血栓素A2 （TXA2）和前列腺素（PGs）的合成，缓解血管收缩和血小板的聚集，从而丰富子宫内膜的供血，易于胚胎的着床。国外研究发现阿司匹林能增加排卵率[22]；改善人体子宫内膜厚度、形态、阻力指数（RI），增加血流灌注[23]，同时可能抑制组胺、血小板活性因子等，对胚胎着床不利的一面；通过维持TXA2、PGI2平衡，防止抗心磷脂抗体（ACA）对滋养细胞的损害[24]。但Ying等在小鼠的动物实验中发现，在胚胎着床前使用阿司匹林会对胚胎造成毒性及引起胎儿畸形，并呈剂量依赖关系[25]，可能通过影响胚胎COX和碳酸酐酶（CA）的表达造成胚胎毒性。阿司匹林在ATR中的应用尚有争议，需要进一步的研究明确其对母胎的安全性和对胚胎着床的作用，故临床应用时应权衡利弊，选择最佳药物治疗方案。

3　小结

超说明书用药就像一把双刃剑，在临床医学不断探索和实践，临床药物研究迅速发展，而药品说明书更新滞后，不一定能代表该药目前最新的治疗及应用信息，超说明书用药拓展了药物的使用范围，在某种意义上促进了临床药物治疗学的发展，发挥了它在临床应用中必要性和合理性的一面；然而超说明书用药在解决了临床难题的同时，由于没有大量的临床研究数据支持和FDA部门的允许，又容易给患者和医疗执业者带来危险性的一面。2004年—2008年，美国FDA共收到38例由硫酸奎尼丁引起的严重不良反应报告，其中仅有1例为适应证内用药引起，其余37例均为超说明书用药[26]。2010年发生在上海市第一人民医院使用“阿瓦斯汀”治疗老年“湿性黄斑变性”，结果导致61人出现眼部红肿、视力模糊等症状[27]。由此可见，超说明书用药存在的风险性已毋庸置疑，相关机构应加快制定有关超说明书用药的管理制度及文件，规范使用超说明书用药。对于临床普遍使用、有充分循证医学证据、能使患者能得到及时、有效治疗的超说明书用药，可以让患者签署《超说明书用药知情同意书》，降低用药风险，减少医患纠纷。对于无循证医学证据支持、不合理甚至不必要的超说明书用药应加以限制，保证患者用药的安全性及医务人员职业的风险性。

笔者所在医院随机抽取的4800张处方中，有586张存在超说明书用药情况，占抽查处方数的12.21％。该院是妇幼保健院，就诊的人员大多是孕产妇和儿童等特殊人群，由于伦理学因素，缺乏大量的临床研究资料，导致药品说明书中对于孕妇和儿童的用药信息缺乏或不全，也增加了超说明书用药的处方比例。本次门诊抽查的超说明书处方中，大多数超说明书用药都是有循证医学证据支持的，但也有部分用法存在争议。如：阿司匹林在辅助生殖技术中的应用，虽然国外有研究报道，阿司匹林能有效提高胚胎种植率和临床妊娠率；但也有文献报道，在胚胎着床前使用阿司匹林会对胚胎造成毒性及引起胎儿畸形。临床需要进一步的研究，明确其对母胎的安全性和对胚胎着床的作用。又如：黄体酮在ATR应用中的最佳剂量问题，甲硝唑在孕早期妇女中应用的安全性问题，临床也缺乏大样本、多中心的相关研究资料。鉴于从患者用药安全性和医务人员职业风险性分析，建议该院临床医师停止对患者使用尚存在争议的药品。

同时，该院应加快制定“超说明书用药管理规范”，包括管理制度、管理流程、超说明书用药申请表和知情同意书、临床药师的药学建议、药事管理委员会的审批意见等。同时临床医师在用药时应注意权衡利弊，尽量按照药品说明书中的规定要求使用药物，尽量规避医疗风险。临床药师应加强与医师的沟通，加大循证医学证据及超说明书用药引发的不良反应数据的收集工作，协助医师制订最佳有效地药物治疗方案，保障患者得到安全，有效的药物治疗。

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[2015-10-21收稿，2015-11-18修回]

[本文编辑：刘一洋]

[中图分类号]R969.3

[文献标志码]B

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.05.022

[作者单位]610000四川成都，成都市锦江区妇幼保健院药剂科（甘可兰，王利平，刘怡）