阿瑞匹坦预防乳腺癌中致吐方案化疗所致恶心呕吐的临床观察

张健+邵丽华+张征宇

【摘要】 目的 评价阿瑞匹坦在乳腺癌中致吐方案化疗诱导的恶心呕吐（CINV）的疗效。方法 64例未经高致吐化疗的、行阿霉素或表阿霉素联合环磷酰胺（AC或EC）方案化疗乳腺癌患者， 随机分为阿瑞匹坦组和对照组， 各32例。阿瑞匹坦组给予阿瑞匹坦、托烷司琼、地塞米松三联止呕治疗， 对照组给予托烷司琼、地塞米松治疗。比较两组临床疗效。结果 阿瑞匹坦组总观察期、急性期及延迟期呕吐完全缓解率均高于对照组（65.6% VS 40.6%， 81.3% VS 56.3%， 75.0% VS 50.0%）， 差异均具有统计学意义（P<0.05）；两组急性期、延迟期恶心缓解率比较差异无统计学意义（P>0.05）；阿瑞匹坦组呕吐生活功能指数（FLIE）呕吐部分评分及总评分分别为（58.82±4.62）、（110.28±7.56）分， 显著高于对照组的（48.72±3.86）、（96.34±7.68）分， 差异有统计学意义（P<0.05）， 恶心部分评分为（52.46±3.48）分， 高于对照组的（50.62±4.56）分， 但差异无统计学意义（P>0.05）。结论 联合阿瑞匹坦止吐方案显著提高了乳腺癌AC或EC方案止吐疗效， 并提高了患者生存质量。

【关键词】 阿瑞匹坦；乳腺癌；恶心呕吐

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.25.102

乳腺癌是世界范围内女性发病率及死亡率最高恶性肿瘤， 我国每年新发病例27.3万， 且有逐年增高趋势[1]， 化疗在术后辅助及晚期乳癌中占有主要地位， AC方案无论术后辅助还是晚期乳癌均是最有效方案之一， 但其恶心呕吐副作用亦较明显， 尽管5-羟基受体拮抗剂联合糖皮质激素能使恶心呕吐发生率降低[2]， 但仍有一部分患者止吐效果欠佳， 化疗诱导的恶心呕吐虽不致命， 但却降低了患者化疗依从性， 甚至影响疗效。本院于2014年6月～2015年6月采用阿瑞匹坦联合托烷司琼、地塞米松预防AC或EC方案化疗所致恶心呕吐， 疗效较好， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2014年6月～2015年6月于本院肿瘤内科接受AC或EC方案化疗， 未接受高致吐化疗的64例乳腺癌患者， 均为女性， 年龄36～69岁， 中位年龄54岁， 随机分为阿瑞匹坦组和对照组， 各32例。其中术后辅助36例， 复发或转移28例， 且均经病理或穿刺细胞学明确乳腺癌患者， PS评分0～2分， 心电图正常， 白细胞>3000/mm3及中性粒细胞>1500/mm3， 谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）<2.5正常值上限（ULN）， 总胆红素（TBIL）<2.5 ULN， 肾功正常。排除标准：①不能口服药物的患者；②脑转移患者；③长期激素使用者；④同时进行放疗的患者；⑤入组前1周内开始使用阿片类药物的患者；⑥长期口服抗精神类药物或酗酒患者。

1. 2 治疗方法 阿瑞匹坦组接受三联止呕治疗， 包括阿瑞匹坦（美国默克公司， 注册证号H20130545）125 mg 化疗前1 h p.o. 第1天， 80 mg， p.o. 第2天， 托烷司琼（江苏恒瑞医药有限公司， 国药准字H20061193）5 mg， i.v.， q.d. 第1～2天， 地塞米松5 mg， i.v.；对照组第1～2 天给予托烷司琼5 mg， i.v.， q.d.， 地塞米松10 mg， i.v.， 挽救治疗药物由研究医生选择， 并且予以记录。

1. 3 判定标准 以0～120 h完全缓解为主要观察指标。其中急性期规定为化疗开始24 h内， 延迟期规定为化疗开始24～120 h内。完全缓解（CR）定义为无呕吐（恶心）且未使用解救药物。患者在化疗第2、6天所记录恶心呕吐发生情况， 同时以呕吐生活功能指数（FLIE）评估CINV对患者生活质量的影响作为次要观察指标， FLIE问卷包含恶心、呕吐两部分， 采用视觉模拟评分法（VAS）[3]， 患者于化疗第6天填写， 若总分>108分或平均分>6分， 则认为对生活质量影响甚微；相反， 如总分≤108分或平均分≤6分， 则认为CINV对患者生活造成相关负面影响。

1. 4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 阿瑞匹坦组总观察期、急性期及延迟期呕吐完全缓解率均高于对照组（65.6% VS 40.6%， 81.3% VS 56.3%， 75.0% VS 50.0%）， 差异均具有统计学意义（P<0.05）；两组急性期、延迟期恶心缓解率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1， 表2。

2. 2 阿瑞匹坦组FILE评分呕吐部分评分及总评分分别为（58.82±4.62）、（110.28±7.56）分， 显著高于对照组的（48.72±3.86）、（96.34±7.68）分， 差异有统计学意义（P<0.05）， 恶心部分评分为（52.46±3.48）分， 高于对照组的（50.62±4.56）分， 但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

乳腺癌AC或EC方案为中度致吐联合方案， 加之女性更易发生CINV， 使之成为困扰女性乳腺癌患者化疗的主要原因之一。目前研究证实化疗药物可以通过中枢通路和外周期通路引起呕吐。外周通路与急性期呕吐相关， 化疗药物诱导肠嗜铬细胞分泌血清素， 激活5-HT3受体， 通过迷走传入神经传入脑干， 刺激呕吐中枢。中枢通路与迟发型呕吐相关， 也可以引起急性期呕吐， P物质是主要神经递质， 可以激活神经激肽1受体（NK-1R）从而引发呕吐反射[4]。阿瑞匹坦作为NK-1R抑制剂， 可以与大脑中NK-1受体高选择的结合， 拮抗P物质， 在中高致吐的CINV疗效确切而成为美国肿瘤协会（ASCO）指南推荐标准止吐治疗[5]。

本研究结果显示， 阿瑞匹坦在乳腺癌中度致吐风险化疗的患者中， 呕吐完全缓解无论在总观察期， 还是急性期及延迟期， 明显优于对照组（65.6% VS 40.6%， 81.3% VS 56.3%， 75.0% VS 50.0%）， 特别是延迟期止吐效果更明显（75.0% VS 50.0%， P<0.05）。与Hesketh等[6]在高致吐研究中结果 （总观察72.7% VS 52.9%， 急性期89.2% VS 79.1% ，延迟期75.4 % VS 55.8%， P<0.01）一致， 与国内丁荣楣等[7]在中致吐研究中结果相似（急性期81.6% VS 63.2%， 延迟期79.0% VS 60.6%， P<0.05）。恶心缓解率阿瑞匹坦组高于对照组， 虽未达到统计学差异， 但无解救治疗率显著高于对照组， 提示阿瑞匹坦治疗呕吐同时也对恶心有抑制作用。FLIE问卷也证实加入阿瑞匹坦止吐方案尽管在恶心控制方面没有显著优于与对照组[（52.46±3.48）分VS 47.62±4.56）分， P>0.05）]， 但在呕吐方面控制良好[（58.82±4.62）分VS （48.72±3.86）分， P<0.05）]从而提高了患者的生活质量， 与David 等[8]研究一致，也证明P物质在呕吐反射中作用明显， 而在恶心反射中作用弱。

综上所述， 阿瑞匹坦在乳腺癌EC或AC中致吐化疗方案止吐治疗中可明显控制呕吐， 减轻恶心， 并能显著提高患者生活质量， 可作为预防CINV有效药物。

参考文献

[1] 陈万青， 郑荣寿， 张思维， 等. 2012年中国恶性肿瘤发病与死亡分析. 中国肿瘤， 2016， 1（24）：1-8.

[2] Jin Y， Sun W， Gu D， et al. Comparative efficacy and safety of palonosetron with the first 5-HT3 receptor antagonists for the chemotherapy-induced nausea and vomiting： a meta-analysis. Eur J Cancer Care （Engl）， 2013， 22（1）：41-50.

[3] Decker GM， DeMeyer ES， Kisko DL. Measuring the maintenance of daily life activities using the functional living index-emesis （FLIE） in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. J Support Oncol ， 2006， 4（1）：35-41， 52.

[4] Navari RM， Aapro M. Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. New England Journal of Medicine， 2016， 374（14）：1356-1367.

[5] Kris MG， Hesketh PJ， Somerfield MR， et al. American society of clinical oncology guideline for antiemetics in oncology： update. J Clin Oncol， 2006， 24（18）：2932-2947.

[6] Hesketh PJ， Grunberg SM， Gralla RJ， et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting： a multinational， randomized， double-blind， placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin--the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol， 2003， 21（22）：4112-4119.

[7] 丁荣楣， 王平， 田奕， 等. 阿瑞匹坦辅助预防乳腺癌方案化疗致恶心呕吐的临床观察. 疑难病杂志， 2015， 14（1）：45-48.

[8] David GW， Paul JH， Richard JG， et al. Efficacy and Tolerability of Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Patients With Breast Cancer After Moderately Emetogenic Chemotherapy. J Clin Oncol， 2005， 23（12）：2822-2830.

[收稿日期：2016-08-03]