蚕砂提取物治疗再生障碍性贫血作用机制

李 嫦 单灵芝 林筱洁 林圣云 李仕祥

蚕砂提取物治疗再生障碍性贫血作用机制

李 嫦 单灵芝 林筱洁 林圣云 李仕祥

再生障碍性贫血；中医药；蚕砂提取物；机制

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）简称再障，一种自身免疫性疾病，主要临床表现为进行性贫血、发热及出血。中药治疗再障有明显的疗效[1]。中药蚕砂又名蚕矢，性味甘温，入肝、脾、胃经，有燥湿、祛风和胃化浊、活血定痛、养血化瘀之功。现就中药蚕砂提取物调节再障的发病机制做此综述。

1 中西医对再障发病的认识

1.1 西医对再障发病的认识再生障碍性贫血是由于骨髓造血微环境的缺陷，造血干细胞减少（或缺陷），适应性及固有免疫机制异常导致红骨髓总量减少，骨髓有核细胞增生下降和外周全血细胞减少为特征的一组综合病症[2]。近年研究表明再障发病的主要因素是免疫机制的异常，尤其是T淋巴细胞数量和功能异常及T淋巴细胞亚群失衡[3]。而造血微环境与造血干祖细胞量的改变则是异常免疫的结果[4]。

1.2 中医对再障发病的认识再生障碍性贫血与中医“髓劳”相似，可归属于中医“血证”、“虚劳”、“血虚”等范畴。肾藏精，精生髓，髓化血，肾精充盈，则髓足血充[5]；肾精不足，骨髓生化无源，则髓枯血竭；肾之阴精不足，则虚热内生，热扰脉络，迫血妄行而出血。脾胃运化的水谷精微功能正常，则机体充养；若脾胃受损则气血生化乏源而至头晕、乏力、面色苍白等气血虚症状[6]。若脾气不足，则不能助血循行，血行停滞则成瘀血。中医认为，“髓劳”病机为先天不足，后天失养所致，病位在骨髓，与五脏功能协调相关，其中与肾、脾关系密切，其病性为本虚或本虚标实[7]。

2 中药对再障的作用机制研究

2.1 以补肾为治法高锋等[8]研究发现以补肾阳为主的右归丸（熟地黄、附子、肉桂、山药、山茱萸、菟丝子、鹿角胶、枸杞子、当归、杜仲）能干预信号通路中转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription3，STAT3）发生磷酸化过程，由此导致其细胞结构紊乱，致使下游相关基因受到抑制，因此RORrt的表达下调，从而减少了初始CD4+T细胞向Th17转化率。程志安等[9]通过实验研究发现，补肾阴代表方六味地黄丸及补肾阳代表方金匮肾气丸可促进大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCS）来源的前脂肪细胞向成骨分化，进而改变骨髓造血微环境。

2.2 以补肾兼健脾为治法朱丽等[10]予具有补肾健脾、活血化瘀、清热解毒作用的鹿龙再生汤（党参、黄芪、鹿角胶、仙鹤草、熟地、阿胶、油松节、炙牛角腮、鸡血藤、枸杞、仙灵脾、补骨脂、甘草）给急性再生障碍性贫血（SAA）模型小鼠灌胃，检测发现该方能够促进SAA小鼠骨髓单个核细胞BFU-E及CFU-GM集落的形成，并能修复已损伤的骨髓造血干细胞。胡令彦等[11]研究发现以健脾补肾法为主的方剂，如补肾基础方（菟丝子、黄芪、太子参各24g，女贞子、白术、白芍、小蓟、炒牡丹皮各15g，制半夏、炒枳壳各10g，炙甘草6g）可以降低AA患者中造血负调控因子IL-16水平，升高正调控因子TGF-β1水平，从而恢复造血功能。

2.3 以补肾兼益气血为治法章俏雷等[12]通过观察临床病例发现，慢性再生障碍性贫血（CAA）患者通过环孢素软胶囊联合安雄、司坦唑醇口服基础上加用“益肾生血方”加减（熟地黄20g，黄芪30g，菟丝子、山茱萸、茯苓、怀山药、附子（先煎）、旱莲草、淫羊藿、补骨脂各10g，甘草3g）治疗后较单纯使用环孢素软胶囊联合安雄、司坦唑醇口服治疗的对照组，前者外周血中IFN-γ水平下降更明显，且亦能下调CD3、CD8细胞表达水平，刺激CD4细胞表达，也能抑制IFN－γ/T－bet通路的异常活化,调节Th1/Th2失衡。

2.4 以补肾兼活血化瘀为治法吴迪炯等[13-15]通过对CAA临床病例疗效观察和总结前人经验认为，久病兼瘀,怪病多痰，痰瘀互结，滋生新邪，侵犯髓骨，则更使精血生化乏源，加重疾病，故在治疗CAA补肾同时兼以活血化瘀，从而调节骨髓间质细胞的功能，改善造血细胞微环境。

3 中药蚕砂提取物对再障作用机制研究

3.1 促进造血干细胞增殖及减少调亡魏克民[16]通过动物实验证实蚕砂提取物能够提升再障小鼠的血三系，并且促进骨髓有核细胞（简称BMC）、多能干细胞（简称CFU-S）、粒-单祖细胞(简称CFU-GM）恢复及骨髓基质细胞修复。林庚庭等[17]研究发现，蚕砂提取物叶绿素铜钠盐能使再障小鼠脾脏H2-Bf的mRNA表达下调、CASH基因表达上调，并增强抑制CD95和CD120a介导的细胞凋亡能力，促使CD34+细胞凋亡减少。

3.2 改善骨髓造血微环境王灵聪等[18]研究发现，叶绿素铜钠能够提高再障小鼠外周血象，并能促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。药理研究表明，蚕砂提取物的分子结构为由4个吡咯环组成的卟啉环，此结构与血红蛋白分子结构相似，可促进生血，还可以增加促红细胞生成素的活性，使再障患者铁利用障碍减轻。杨云等[19]临床研究显示，康力龙加环孢素联合叶绿酸铜钠片可提高慢性再生障碍性贫血的治疗效果，使治疗周期变短，并可以降低药物性肝损发生率，推测蚕砂提取物通过上述药理研究作用而改善造血微环境。

3.3 调节免疫细胞功能王守军等[20]观察叶绿素铜钠盐联合中药拆方治疗再障小鼠发现，小鼠外周血中CD8+百分比显著降低，CD4+百分比及CD4+/ CD8+比例升高，提示该治疗方案可能通过调节T细胞亚群改善造血功能。Yin等[21]认为蚕砂提取物可适当增加AA模型小鼠的CD25+Foxp3+表达量并使TGF-β1维持在恰当的浓度从而使再障小鼠MSC起到了干预T淋巴细胞的作用。实验研究[22]表明，叶绿素铜钠盐与环孢素合用时可产生协同作用而调节AA模型小鼠的异常免疫功能，进而恢复其骨髓造血功能，提高血三系。

3.4 调节细胞因子巨君芳等[23]动物实验研究发现蚕砂提取物叶绿素铜钠盐能够降低再障模型小鼠骨髓及外周血中造血负调控因子INF-γ及TNF-α表达量、改善造血因子IL-6的代谢，减少了INF-γ及TNF-α直接或间接破坏造血干/祖细胞的作用，并有效调节CD4+、CD4+/CD8+的比值。任莉等[24]观察叶绿素铜钠对再障模型小鼠骨髓MSC分泌TGF-β1的影响，实验表明叶绿素铜钠能提高AA模型小鼠骨髓间充质干细胞的TGF-β1浓度，从而有效发挥免疫负调节作用，减少Fas途径介导的干细胞凋亡。

4 小结与展望

中医药治疗AA，虽然具有复发率低、副作用小及格低廉等优势，但因多为临床疗效观察，对其作用机制及途径的研究相对较少，因而限制了其临床应用及推广。其中蚕砂提取物虽能调节再障患者免疫功能，促进造血恢复，但对再障的治疗机制研究尚不全面，也缺乏蚕砂为君的经验方，因而从多种不同角度开展中药蚕砂对AA的作用机制研究，在此基础上不断加深对蚕砂的认识，探索中医药治疗AA的新思路、新方法、新途径，为中医药治疗AA提供突破性理论指导，并提高再障治疗效果及充分利用天然资源，将会给我们带来极大的社会效益和经济效益。

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（收稿：2016-11-28修回：2017-01-18）

浙江省中医药科技计划项目（No.2015ZA180）

浙江中医药大学第一临床医学院血液科（杭州310053）

林圣云，Tel：13588887285；E-mail：lysww2012@163.com