周期素依赖性激酶10与肿瘤

李文梅 刘佳佳 高凤兰

(漯河医学高等专科学校药学系，河南 漯河 462000)

周期素依赖性激酶10与肿瘤

李文梅 刘佳佳 高凤兰

(漯河医学高等专科学校药学系，河南 漯河 462000)

基因;肿瘤抑制；肿瘤；肿瘤标记

细胞周期素依赖性激酶(CDKs)与细胞周期性蛋白(cyclins)、细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CKI)之间相互作用构成真核细胞周期调控网络的分子基础。CDK10是细胞周期蛋白依赖性激酶家族成员〔1〕。前期研究表明CDK10在多种恶性肿瘤组织和肿瘤细胞系中表达下调或缺失，推测其可能是新的候选抑癌基因。

1 CDK10的结构与生物学功能

CDK10基因定位于人染色体16q24.3，全长9.7 kb，含有13个外显子，编码由360个氨基酸残基组成的蛋白质，分子量约为40 kD。CDK10被认为是一种具有与细胞周期相关的丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛表达于人体各组织器官，高表达于肺、肝和肾，缺失于脑组织与肌肉。研究证实，CDK10参与诸如神经发育、肝脏纤维化、肿瘤形成等多种生理与病理过程〔2～6〕。

2 CDK10与肿瘤的相关性

早期研究发现在骨肉瘤U2OS细胞中过表达CDK10导致G2-M周期转化停滞。进一步实验证实在散发性乳腺癌中CDK10基因所在位置出现杂合性缺失，推测CDK10异常表达是参与恶性肿瘤形成的重要因素。Yu等〔4〕研究发现在胆道癌组织普遍存在CDK10基因表达下调，过表达CDK10可显著抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为。Zhong等〔5〕通过检测127例肝癌样本中CDK10在mRNA和蛋白水平的表达状态并结合临床病理资料进行分析，证实肿瘤组织中CDK10表达在较癌旁组织显著降低，与甲胎蛋白水平、原发肿瘤大小和临床分期呈正相关。You等〔6〕证实CDK10表达在鼻咽癌组织中显著下调，过表达CDK10使细胞周期停滞于G0～G1期。此外，基因表达谱技术显示CDK10可能参与滤泡性淋巴瘤发生及维A酸诱导的人视网膜母细胞瘤分化与凋亡；高通量二维电泳技术分析CDK10异常表达可能与精原细胞瘤形成有关〔7〕。上述研究提示CDK10表达下调与恶性肿瘤发生与发展密切相关。

3 CDK10在肿瘤中的失活机制

基因启动子甲基化是造成抑癌基因在恶性肿瘤中失活的重要机制之一〔8～10〕，启动子甲基化可能导致CDK10在乳腺肿瘤中表达缺失。Heller等〔11〕发现CDK10在乳腺癌原发肿瘤中均存在表达，然而未检测到其启动子区域甲基化改变。You等〔6〕进一步证实CDK10基因甲基化高频出现于鼻咽癌组织样本中，CDK10表达下调与其甲基化状态密切相关，应用外周血样本检测CDK10甲基化可以对于鼻咽癌的筛查诊断、疗效评估、复发监测和预后判断具有重要的临床应用意义。鉴于CDK10在调控生理与病理过程中的重要性和功能复杂性，其在细胞中表达水平受到多种信号通路的精细调控〔12～14〕。如，组蛋白乙酰化程度显著影响CDK10在白血病细胞中的表达水平；乳腺癌细胞中肽脯氨酰异构酶Pin1介导CDK10泛素化降解〔15〕；蛋白组学分析证实CDK10活性可能受到胰岛素信号通路调节；甾类激素20-羟基蜕皮酮(20E)通过非基因组途径诱导CDK10快速磷酸化实现对靶基因的转录调控〔16〕。

4 CDK10与肿瘤耐药

在多种恶性肿瘤中转录因子Ets2通路持续激活促进肿瘤的发生与进展，而CDK10可通过特异性结合Ets2抑制其转录激活功能〔13〕。乳腺癌细胞中CDK10表达缺失增强Ets2活性并启动RAF1转录，最终激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路并逆转他莫昔芬诱导的细胞G1期停滞，从而造成乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药性。高通量RNA干扰筛查技术显示CDK10是乳腺癌他莫昔芬耐药的重要调控因子。此外，研究提示CDK10表达失调同样参与非激素依赖性肿瘤耐药性形成〔5〕。

综上，在恶性肿瘤形成过程中，多数CDKs作为癌基因高表达激活细胞过度增殖，而CDK10却呈现潜在的抑癌基因特性。进一步明确CDK10参与细胞周期调控的具体分子机制，将为防治恶性肿瘤提供一个新的肿瘤诊断标志物与生物治疗靶点。

1 Yasutis KM,Kozminski KG.Cell cycle checkpoint regulators reach a zillion〔J〕.Cell Cycle,2013;12(10):1501-9.

2 Yeh CW,Kao SH,Cheng YC.Knockdown of cyclin-dependent kinase 10 impairs neural progenitor survival via modulation of raf1a expression〔J〕.J Biol Chem,2013;288(39):27927-39.

3 Marquardt JU,Seo D,Gómez-Quiroz LE,etal.Loss of c-Met accelerates development of liver fibrosis in response to CCl(4)exposure through deregulation of multiple molecular pathways〔J〕.Biochim Biophys Acta,2012;1822(6):942-51.

4 Yu JH,Zhong XY,Zhang WG,etal.CDK10 functions as a tumor suppressor gene and regulates survivability of biliary tract cancer cells〔J〕.Oncol Rep,2012;27(4):1266-76.

5 Zhong XY,Xu XX,Yu JH,etal.Clinical and biological significance of Cdk10 in hepatocellular carcinoma〔J〕.Gene,2012;498(1):68-74.

6 You Y,Yang W,Wang Z,etal.Promoter hypermethylation contributes to the frequent suppression of the CDK10 gene in human nasopharyngeal carcinomas〔J〕.Cell Oncol(Dordr),2013;36(4):323-31.

7 Leman ES,Magheli A,Yong KM,etal.Identification of nuclear structural protein alterations associated with seminomas〔J〕.J Cell Biochem,2009;108(6):1274-9.

8 You Y,Chen Y,Zheng X,etal.Aberrant methylation of the PTPRO gene in peripheral blood as a potential biomarker in esophageal squamous cell carcinoma patients〔J〕.Cancer Lett,2012;315(2):138-44.

9 Toyota M,Suzuki H,Yamashita T,etal.Cancer epigenomics:implications of DNA methylation in personalized cancer therapy〔J〕.Cancer Sci,2009;100(5):787-91.

10 Ran Y,Wu S,You Y.Demethylation of E-cadherin gene in nasopharyngeal carcinoma could serve as a potential therapeutic strategy〔J〕.J Biochem,2011;149(1):49-54.

11 Heller G,Ziegler B,Brandstetter A,etal.CDK10 is not a target for aberrant DNA methylation in breast cancer〔J〕.Anticancer Res,2009;29(10):3939-44.

12 Guen VJ,Gamble C,Flajolet M,etal.CDK10/cyclin M is a protein kinase that controls ETS2 degradation and is deficient in STAR syndrome〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2013;110(48):19525-30.

13 Liu Y,Xiao Z,Yang D,etal.Effects of the cyclin-dependent kinase 10(CDK10)on the tamoxifen sensitivity of keloid samples〔J〕.Molecules,2012;17(2):1307-18.

14 Zheng T,Nibau C,Phillips DW,etal.CDKG1 protein kinase is essential for synapsis and male meiosis at high ambient temperature in Arabidopsis thaliana〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2014;111(6):2182-7.

15 Khanal P,Yun HJ,Lim SC,etal.Proyl isomerase Pin1 facilitates ubiquitin-mediated degradation of cyclin-dependent kinase 10 to induce tamoxifen resistance in breast cancer cells〔J〕.Oncogene,2012;31(34):3845-56.

16 Liu W,Cai MJ,Wang JX,etal.In a nongenomic action,steroid hormone 20-hydroxyecdysone induces phosphorylation of cyclin-dependent kinase 10 to promote gene transcription〔J〕.Endocrinology,2014;155(5):1738-50.

〔2015-09-26修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

河南省科技攻关计划项目(142102310464)；漯河医学高等专科学校自然科学项目(2013，Y-J You)

高凤兰(1966-)，女，教授，主要从事肿瘤病理学研究。

李文梅(1985-)，女，助教，主要从事医学检验研究。

R73

A

1005-9202(2017)05-1281-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.111