脂蛋白(a)水平影响因素及其与长寿的关系

黄 蔚 孙 颖

(首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心心内组，北京 100050)

脂蛋白(a)水平影响因素及其与长寿的关系

黄 蔚 孙 颖

(首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心心内组，北京 100050)

脂蛋白(a)；长寿；载脂蛋白(a)

脂蛋白(Lp)(a)是一种独特的血浆脂蛋白大分子复合物，由富含胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)样微粒通过载脂蛋白(Apo)B100与Apo(a)由一个二硫键交链在一起。它于1963年由挪威学者Berg〔1〕首先发现并命名报道后，有多项研究相继证实其为动脉粥样硬化的危险因素，高Lp(a)水平是心血管疾病的独立危险因子，就如同低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)一样。但同时在一些高龄长寿人群的流行病学调查中却发现了相反的情况，长寿人群中Lp(a)的水平相对较高，这也引发了更多的研究参与其中，本文就Lp(a)同寿命之间可能的关系作一综述。

1 Lp(a)的结构和特点

Lp(a)由LDL样微粒和Apo(a)组成。LDL样微粒与血浆中的LDL在脂质组成上非常相似，而且也具有ApoB100，但其在物理和化学性质上与LDL有本质差别。这是由于Lp(a)还拥有另外一个特有的Apo，Apo(a)。Apo(a)在很大程度上决定着Lp(a)的性质及功能。Apo(a)主要由肝脏合成并经肝脏分泌，在血浆中Lp(a)最终合成。在Lp(a)颗粒内，Apo(a)与ApoB100呈1∶1的摩尔比率，两者以二硫键互相共价结合。Apo(a)是富含糖基的高亲水蛋白，在结构上有多个被称为kringle(K)的三环状结构域。Apo(a)基因与纤溶酶原基因高度同源，主要编码2个三环结构域〔K4(KⅣ)；K5(KⅤ)〕和一个无活性的蛋白酶体域，其中KⅣ结构域在Apo(a)中有10种不同的亚型，命名为KⅣ1～10，除了KⅣ2，每种KⅣ都是单拷贝，KⅣ2的拷贝数可达3～40个〔2〕。

2 影响Lp(a)水平的因素

2.1 基因影响 人群中血清Lp(a)分布区间很广，呈偏态性分布，大多数人处于低水平状态，但是个体血清Lp(a)水平相对稳定，几乎不受他汀类药物影响，也不受年龄、性别、吸烟、饮食、环境、脂代谢等因素影响〔3〕。人群中Lp(a)水平间的差异，大部分都可以由基因解释。①KⅣ2拷贝数的变异。对Apo(a)的多态性及KⅣ2的重复序列数量同Lp(a)水平的研究结果显示Apo(a)大小或KⅣ2重复序列数量同Lp(a)水平呈负相关，携带小分子量的Apo(a)，血浆Lp(a)水平高〔4，5〕。可能由于KⅣ2 的重复序列数量的不同造成Apo(a)分子量上的差异，使Lp(a) 在其分子颗粒大小上有很大的异质性。代谢方面的研究发现这可能是由于Apo(a)分子量越小分泌的速度越快的缘故〔6〕。Apo(a) 在人类基因组中的多态性和其KⅣ2序列的重复数是Lp(a)异质性的主要原因，根据人种的不同其影响比例可占30%～70%〔6〕。②Apo(a)基因启动子的5核苷酸重复序列多态性也可解释部分Lp(a)水平差异〔7〕。③关键位置及功能区的单核苷酸多态性也影响Lp(a)水平的差异〔8〕。

2.2 非基因影响 ①慢性肾脏病及肾小球滤过率水平对血浆Lp(a)水平的影响。早于肾小球滤过率水平下降，从早期肾功能受损开始血浆Lp(a)水平就开始升高，并且这种升高的血浆Lp(a)仅见Apo(a)大的同型异构体，而不是小的，其原因尚不清楚〔9〕。但是对于肾病综合征的患者来说，血浆Lp(a)的升高不是仅见于大的Apo(a)同型异构体，这可能同这些患者大量蛋白丢失后造成的代偿性肝脏合成增多有关〔10，11〕。②在Lp(a)同2型糖尿病(T2DM)的研究中发现，在T2DM发病高风险组，血浆Lp(a)的水平更低。T2DM本身为心血管疾病的主要危险因素，从另一角度讲高Lp(a)水平有助于避免发生T2DM，这对于已明确证实的高Lp(a)水平是心血管疾病的独立危险因素的理论形成挑战〔12〕。③激素水平也对Lp(a)产生影响。绝经后的女性比绝经前女性有着更高的Lp(a)水平。但在接受了激素替代治疗的绝经后女性，Lp(a)水平将会降低〔13〕。在观察甲状腺激素水平同Lp(a)的关系时也发现，临床型甲状腺功能减低患者血浆Lp(a)水平较高，在亚临床型甲状腺功能减低患者中没有发现这一联系。并且在给予甲状腺激素替代治疗后血浆Lp(a)水平可以降低〔14〕。

3 Lp(a)与寿命

多项研究均发现在长寿人群中Lp(a)的水平不低于甚至高于普通人群，这也就让人们联想出Lp(a)同长寿之间可能存在一定的关系。在不同国家对于百岁以上健康长寿老人的研究中发现同对照组相比，百岁以上老人的Lp(a)水平更高〔15～17〕。亚裔人群中，一项日本东京针对百岁以上老人的研究中发现，共75例百岁以上老人〔平均(100.7±1.2)岁〕相比较普通老年人〔平均(63.1±10)岁〕，Lp(a)水平明显升高〔15〕，这同之前在法国及意大利的研究结果相一致。一项意大利的研究共71例百岁以上老人(男18例，女53例，100～107岁，平均年龄102.3岁)参与研究，结果发现他们的血脂具有低LDL-C、高Lp(a)水平的特点，其中47%的百岁老人Lp(a)水平大于20 mg/dl，而这一水平以上通常被认为具有高致动脉粥样硬化风险〔16〕。同样，一项针对法国百岁以上老人的研究显示，共109例老人，男36例，女73例，平均(101.5±2.4)岁，结果发现无论男女，百岁老人同普通年轻人群对照Lp(a)水平更高〔(0.33±0.42) vs (0.22±0.27) mg/ml，P<0.005〕，同时在这些长寿人群中小的Apo(a)同型异构体更常见，但这并不能完全解释百岁老人群中Lp(a)高的原因，应当还有其他因素参与〔17〕。除了观察到百岁老人同对照之间的差别，有的研究也以75岁年龄为分界，大于75岁的老年人相比较年龄小于75岁的人，其血浆Lp(a)水平更高〔18〕。在长寿人群中发现上述特征，而这种特征明显不能用Lp(a)同心血管疾病的关系来解释，故进而考虑Lp(a)是否有其他作用。

3.1 同肿瘤相关 目前Lp(a)同肿瘤还无明确关系。一项以亚裔日本人为基础的研究，共10 413例，男4 005例，女6 408例，平均年龄55岁，平均随访时间4 559 d，以80 mg/L为分界分为低Lp(a)组和中-高Lp(a)组，低Lp(a)组在全因死亡率、癌症率及因其他疾病死亡率方面均较中-高Lp(a)组高，也就是说低水平的Lp(a)为全因死亡、癌症及因其他疾病死亡的危险因素〔19〕。同样日本的另一项研究显示低Lp(a)是除了肺癌以外，如胃癌、白血病、肝胆胰腺肿瘤的危险因素〔20〕。但也有研究显示Lp(a)水平同肿瘤并无确切的相关关系，在PRIME研究中，肺癌、结直肠癌、烟酒相关肿瘤方面，高Lp(a)组风险更高，而前列腺癌方面，低Lp(a)组风险更高〔21〕。

虽然Lp(a)水平同肿瘤的发生无明确相关，但组成Lp(a)的Apo(a)的降解产物明确具有抗新生血管形成的作用，这可能对长寿产生正作用。肿瘤组织需要丰富的血运，需要新生血管生成，如加强抑制血管新生则可抑制肿瘤的生长及转移。纤溶酶原在新生血管形成中起到重要作用，KⅤ有抑制内皮细胞的生长的作用〔22〕。在凝血系统中许多分子均可见三环结构域，这些三环结构域可作用于内皮，它们的抗新生血管作用按大小级别为KⅤ>KⅠ>KⅢ>KⅡ>KⅣ〔23〕。重组Apo(a)，KⅤ，也称rhLK8，经研究无论体内实验还是体外实验，其均有抑制新生血管形成的作用〔24〕，这对肿瘤的生长具有抑制作用。对于卵巢癌细胞小鼠模型，rhLK8联合传统紫杉醇化学治疗，可以减少肿瘤小血管的密度并增加肿瘤细胞凋亡〔25〕。

3.2 同炎症反应相关 虽然说血浆Lp(a)水平主要由基因决定，受外界因素影响较小，但在对日本及意大利百岁老人的研究中发现高水平的Lp(a)同时伴随着炎症因子的增高〔7，26〕，如白细胞介素(IL)-6，C反应蛋白。对于老年人来讲可能随着年龄的增加，基因影响的比重在逐步下降，而老年人长期慢性炎症反应对Lp(a)水平所产生的影响在增大。普通人群研究也显示Lp(a)水平会随着C反应蛋白的升高而小幅升高〔27〕。

综上，目前对于Lp(a)的合成代谢、生理病理方面的作用还有许多不清楚的地方，Lp(a)还是主要由基因调控，但发现的一些高Lp(a)水平同长寿老人之间的联系，但因长寿是多因素共同作用的结果，故还需要完善更多的研究。

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〔2016-01-30修回〕

(编辑 王一涵)

黄 蔚(1979-)，女，硕士，主治医师，主要从事心血管疾病研究。

R592

A

1005-9202(2017)05-1295-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.117