药物涂层球囊在冠状动脉介入治疗中的应用

管考华 杨 巍 刘世诺 辛若丹 赵学忠

(吉林大学第一医院心血管内科，吉林 长春 130021)

药物涂层球囊在冠状动脉介入治疗中的应用

管考华 杨 巍 刘世诺 辛若丹 赵学忠

(吉林大学第一医院心血管内科，吉林 长春 130021)

药物涂层球囊；冠状动脉介入治疗

冠状动脉介入治疗已成为冠心病的主要治疗手段。借助生物医学工程技术，从最初的单纯经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)到裸金属支架(BMS)置入术再到药物洗脱支架(DES)置入术，再狭窄的发生率得到明显改善，但DES仍存在5%左右的再狭窄率。另外，诸如小血管病变、分叉病变等特殊冠脉病变的介入治疗也无一致且优效的处理手段，仍然困扰着广大介入医生。近年来，一种以球囊为药物载体的临床新技术——药物涂层球囊(DCB)的出现备受关注。其在球囊膨胀时可迅速将抗细胞增殖药物转移至靶病变血管，使药物被冠状动脉组织吸收，有效避免血管再狭窄。同药物支架相比，其不在血管中留下永久性置入物，发生后续炎性反应及正性重塑的风险低。DCB的出现无疑为冠脉介入治疗拓展了治疗的适应证、提供了新的选择。本文就DCB的技术发展及其在冠脉介入治疗中的应用进行综述。

1 药物洗脱球囊作用机制

关于DCB一直存在疗效质疑，争议主要在单纯的球囊膨胀能否克服血管弹性回缩，不置入支架，如何避免扩张所致冠脉血管夹层、机械损伤继发的血栓形成及损伤修复出现的再狭窄。另外，球囊携带的药物与靶病变接触时间有限，加上血流的冲刷，能否有足量的药物送至血管壁？能否与DES置入后的持续药物释放作用相当？体外研究发现，在培养的血管平滑肌细胞中加入紫杉醇和碘普罗胺的混合液进行共同培养，平滑肌细胞增生可以在短短3 min后就可以被完全抑制，并且抑制作用可持续长达2 w。该细胞学实验证明了上述方法的有效性。1999年德国学者发现，在猪的冠状动脉内快速将碘普罗胺与紫杉醇混合注入，血管内膜增生可以被明显抑制。Scheller等〔1〕发现冠脉内注射紫杉醇和碘普罗胺混合液能够有效抑制支架内再狭窄。基础研究证实，紫杉醇是一种紫杉烷化合物，具有亲脂性、高吸附率等特点，可以阻断对内膜增生具有关键作用的早期启动因子，抑制包括微管系统在内的细胞骨架生成，阻断有丝分裂的进行，从而有效抑制细胞的快速增殖。紫杉醇亦可抑制平滑肌细胞的增殖、移行以及表型改变，抑制内膜增生性炎症反应，对导致再狭窄的多种病理生理信号、传导途径及细胞炎症因子均有抑制作用。当前DCB多为紫杉醇的药物涂层〔2〕。 总结DCB作用基础及优势有以下几个方面〔3～5〕：(1)通过球囊扩张、向靶病变血管输送抗细胞增殖药物，在扩张狭窄病变时，作为药物释放高效载体和平台的球囊紧贴血管壁，并且此时洗脱药物的浓度最高，进而使具有亲脂性的抗增殖药物迅速被血管壁吸收。(2)球囊表面积远远大于支架金属梁的面积，能输送到管壁的抗增殖药物也更多。(3)抗增殖药物的释放区域较具有网格的支架更均匀，避免了药物释放的“盲区”，故在分叉病变介入治疗过程中，侧支血管扩张DCB能在血管开口处释放充足的药物，弥补像T-支架技术导致的侧支血管开口处无药物覆盖、容易形成再狭窄的技术不足。(4)血管壁对药物的吸收具有均一性，微小的药物载体覆盖在血管壁上，保证药物持续的释放，具有较DES更优的药代动力学模式。(5)球囊扩张后导致血管壁受损，内膜增生此时最为活跃，而此时存在于血管壁的抗增殖药物浓度也最高，新生内膜进程被很好地抑制。后期随着血管壁的药物浓度的降低及缺乏，则有助于支架的内皮化。(6)无金属梁置入，可减少对原始血管解剖结构的影响，保有原有的动脉解剖结构及柔韧性，减少了异常血流流态，适合小血管病变及分叉病变。(7)没有金属网格残留，同时没有Polymer聚合物基质，无疑减少了异物置入带来的血栓形成风险，可以缩短双抗治疗时间进而减少出血并发症的发生。(8)对于支架内再狭窄(ISR)，避免了再次支架置入的不便及损伤，保留了后续治疗机会。(9)相较于支架，球囊通过病变的能力更强，在扭曲病变中更具优势。(10)如果需使用支架，对支架类型亦没有限制。

2 药物球囊的分类

目前全球已经批准上市或即将上市的DCB大约有10余种，按球囊表面涂层的药物种类不同可以分为雷帕霉素DCB和紫杉醇DCB两种，目前多数使用的是以紫杉醇为基础的药物涂层。DCB的涂层药物较多采用紫杉醇，而非DES更多使用的雷帕霉素是因为紫杉醇较雷帕霉素类衍生物亲水性好，在血管壁组织中停留时间长，短时间接触后血管壁对药物的吸收以及利用度，紫杉醇明显优于雷帕霉素。按球囊表面药物涂层的方法分为基质涂层技术和无基质涂层技术。目前应用的药物涂层球囊主要有获得欧洲CE认证的SeQuent Please和Dior两种，其中SeQuent Please为基质涂层。其采用PACCOCATH技术，即将碘普罗胺与紫杉醇混合，碘普罗胺作为媒介、使涂层具有较多孔隙，其亲水特性和紫杉醇的亲脂特性使药物可以从球囊表面释放并快速进入血管壁，大幅度提高了紫杉醇的生物利用度。扩张球囊仅需30 s，基质涂层即可附在血管壁上。血管壁组织内的紫杉醇药物浓度24 h后就降至最低水平，但其抑制细胞增殖的作用却可持续2 w以上。另外采用基质涂层的还有Medtronic公司的In.Pact.Falcon等DCB。Dior则采用无基质涂层、即纳米微孔技术，直接将紫杉醇结合于球囊表面。且该球囊是一种设计新颖的可折叠式球囊，很好地避免了涂层药物在球囊膨胀前的早期丢失并保证了球囊膨胀后药物的快速有效释放。另外采用无基质涂层的还有Elutax、Genie等DCB；因DCB的设计原理及制作工艺不尽相同，其临床效果也存在差异。2010年TCT年会上，德国的研究者报告亦指出，比较不同DCB效果的临床研究结果显示、不是所有的DCB都具有同样的近期和远期疗效〔6〕。目前在我国上市的唯一一款DCB为B. Braun公司生产的SeQuent Please球囊(中文商品名新普立)，是DCB治疗技术的业界标杆，且已获准在欧洲临床使用。该球囊是对原有的PACCOCATH 技术做出改进后的第二代产品。

3 药物球囊的临床应用

3.1 药物球囊在ISR中的应用 尽管DES显著降低了ISR的发生率，但依旧存在一定比率的再狭窄发生，一旦发生，治疗变得更加棘手。目前，治疗ISR的主要手段包括单纯球囊扩张术、切割球囊、再次支架置入等，其中球囊扩张后再次植入DES是最常用的治疗方案。但Lemos等〔7〕研究显示，DES内再次置入DES的再狭窄发生率可高达43%。重复置入支架可能影响冠状动脉旁路移植术效果，减少后续治疗机会。DCB是近年来出现的一项新兴治疗手段，为一直存在争议的ISR处理问题提供了新的选择。ISR是DCB出现的首要推动因素，也是DCB的优选适应证。Scheller等〔8〕、Dommke等〔9〕学者在动物实验研究到DCB将药物输送到靶组织的可靠性及有效性并印证了早期人工紫杉醇洗脱球囊在预防ISR作用中的优越性及安全性，另外DCB在治疗冠状动脉ISR的疗效优于普通球囊、至少与DES相当，耐受性良好，且不需要再次置入支架。上述研究成果使DCB治疗BMS-ISR获得了2010年欧洲心脏病学会血运重建指南中的Ⅱa 类推荐。后续的ISAR DESIRE-3研究、PEPCAD-DES研究及国内由阜外医院牵头17家中心参加的PEPCAD China ISR研究得出对于DES再狭窄的治疗，DCB安全有效、优于普通球囊、至少不劣于紫杉醇洗脱支架的结论。因此，2014年ESC/EACTS指南提升了DCB用于治疗ISR的推荐等级为Ia适应证。DCB应用于ISR的处理疗效良好、临床证据充分，也获得了2016年《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》的认可和推荐。

3.2 药物球囊在小血管病变的应用 冠脉小血管病变主要见于女性、糖尿病患者。解剖上多位于冠状动脉中远段，常合并长病变及硬斑块，一直以来都是介入治疗中的难题。尽管支架技术不断进步，对于小血管支架植入往往比较困难，即使植入DES，ISR的发生率也较高。DCB无金属支架及高分子聚合物置入，会减轻血管壁的炎性反应，使冠状动脉可以保持其原有的解剖结构及功能，减少异常的血流流态。因此相较DES，DCB在处理小血管病变中更具优势。前瞻性PEPCADⅠ研究是DCB治疗小血管病变的首个临床研究，研究中入组标准包括血管直径在2.25～2.8 mm之间的小血管病变，病变狭窄大于70%，长度≤22 mm〔10〕，研究提示使用单纯DCB治疗方案处理小血管病变优于DCB+BMS联合治疗。Latib等〔11〕研究对比了In.Pact Falcon DCB和Taxus紫杉醇DES在小血管病变中的作用效果，研究入组182例小血管病变，直径<2.8 mm，随机采用紫杉醇DCB或DES治疗。其中DCB组在出现血管急性弹性回缩或严重夹层时补救性置入BMS，终点同样为6个月后的冠脉造影结果。研究显示，在晚期管腔丢失方面，DCB组不劣于甚至优于DES组；在6个月的再狭窄、靶病变血运重建以及MACE发生率方面，两组之间差异无统计学意义。研究提示DCB在防止支架内晚期管腔丢失方面明显优于DES，单纯DCB治疗方案效果更佳。通过以上的临床试验结果说明，DCB用于小血管的冠脉介入治疗安全可行，单纯使用DCB的作用优于DCB合并裸支架，并且表现出了至少与DES相似的临床作用。且使用DCB处理小血管病变可以避免支架置入，或许更能体现DCB的相对优越性。但小血管病变在DCB扩张治疗后往往较易出现血管弹性回缩及血管内膜撕裂的情况，此时则需要支架置入，否则易引起急性血栓形成。值得注意的是，如果用DCB治疗时需要置入支架，选择支架的长度要小于DCB的长度，即所置入支架的两端不宜超出DCB扩张过的区域，以避免支架在未经药物作用的区域发生再狭窄；且应选择金属裸支架而不主张DES，因DCB联合DES用于局部血管壁可能导致抗增殖药物浓度过高，存在不确定的安全隐患。药物球囊在欧洲获得批准治疗小血管病变，2016年《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》亦认为DCB是冠脉小血管病变治疗的优选方案。

3.3 药物球囊在分叉病变的应用 分叉病变约占所有PCI术中的15%左右，有着介入治疗难度大、操作复杂、术中及术后并发症高预后差的特点。DES得到应用后，关于分叉病变更多的争论是单支架、双支架的策略选择问题，结合近年来发表的多项对照研究，目前对于分叉病变的介入治疗更倾向于采用简单策略，仅主支单独置入DES；只有在分支发生严重夹层、斑块移位明显、急性闭塞或者TIMI血流小于Ⅲ级时才考虑支架置入，尽可能不采取双支架植入，称之必要性支架植入术。这一处理明显降低了主支的再狭窄率及再次靶血管重建率，并且提高了安全性，简化了介入操作难度。但是此方法对分支血管的处理却不甚理想。而DCB的出现及在分叉病变介入治疗中的应用有望改善这一临床现状。目前观察比较DCB在分叉病变中应用的临床研究数量不多，且样本量有限，但其中DCB均表现优异。2009年的TCT年会上公布了PEPCAD V分叉病变的研究结果〔12〕。此项研究共入选了28例冠脉造影为分叉病变的患者，主支及侧支均采用DCB分别治疗，按照必要性支架植入的原则，主支扩张治疗后置入BMS，分支视扩张治疗后的血管情况决定是否置入支架。所有手术均取得成功。30 d随访无MACE发生；9个月随访支架内再狭窄出现3例，支架内血栓出现2例，靶病变血运重建出现1例，在边支置入BMS的患者较单纯DCB治疗的患者晚期管腔丢失更高。这提示DCB对于分叉病变的介入治疗初步结果有其优越性。Stella等〔13〕研究对冠脉造影显示病变只在侧支(内径处在2.0～3.5 mm)开口处狭窄的64例患者随机进行DCB治疗及单纯应用普通球囊扩张进行比较，主要终点为9个月的冠脉造影随访结果，研究结果显示，在晚期管腔丢失及再狭窄率方面，DCB组均优于普通球囊组，说明DCB较普通球囊在分叉病变治疗中更具优势。2011年TCT年会上公布的经典的DEBIUT研究结果亦显示，DCB应用于分叉病变，对主干和侧支再狭窄率显著降低，管腔面积增大，血运重建率显著降低；但却不能证明DCB和裸支架联合应用的临床效果优于普通球囊和DES联合应用。另外，对于分叉病变，学者Sgueglia及Todaro提出了“DEB-only”的概念，即对分叉病变进行充分预扩张后评估血管撕裂的程度，再应用DCB扩张释放药物，避免过多支架的植入。2014年，Schulz等〔14〕的研究完全采用DCB治疗分叉病变，39例分叉病变患者的主支及分支均只通过DCB治疗，不予支架置入。治疗后均行双抗治疗1个月、后单服阿司匹林。经4个月的临床随访，结果显示，所有经治疗患者均无心肌梗死及死亡发生，MACE的发生率仅为7.7%。这印证了上述概念的可行性，带来了理念上的革命。

3.4 药物球囊在其他冠脉病变中的应用

3.4.1 慢性闭塞(CTO)病变 CTO病变是冠心病特殊的复杂病变，血管开通困难，且开通后置入支架多，再狭窄率也较高。研究〔15〕提示，对于那些不能耐受长时间双抗治疗、已应用抗凝治疗等不宜置入DES的患者，DCB至少可以作为替代治疗方案。

3.4.2 急性心肌梗死(AMI) 将DCB应用于AMI的治疗中挑战巨大，DCB-AMI是DCB处理AMI的一项试验。2011年Stella在TCT大会上报告了试验结果。结果显示：BMS、BMS+DCB两组在治疗心肌梗死中晚期管腔丢失、ISR发生率和MACE发生率均高于DES组，说明应用DES治疗AMI效果远好于DCB。DCB联合BMS治疗AMI的效果令人失望，因此，DCB应用于AMI患者可能需要进一步的探索。

3.4.3 弥漫性血管病变 分析DCB在弥漫性血管病变中应用效果的临床试验及研究不多，一项回顾分析比较了69例应用DCB治疗及93例只接受DES治疗弥漫性血管病变患者的临床效果〔16〕。69例接受DCB治疗的患者中有7.4%在使用DCB扩张后又应用了DES作为补救措施，36.6%的患者应用DES作为联合治疗手段，研究结果发现两组靶病变血运重建、靶血管血运重建及MACE的发生率差异无统计学意义，借此说明在弥漫性血管病变患者的介入治疗中DCB可以获得和DES相似的临床效果，且DCB可以减少支架的置入，为行冠状动脉旁路移植术提供了后续治疗机会。

4 DCB存在的问题

目前DCB应用于冠脉介入治疗中仍存在诸多亟待解决的问题。(1)目前关于DCB的临床研究相对较少，其中多数为小样本量研究，其临床证据强度还需进一步加强。(2)DCB涂层的抗增生药物的安全性需要评估及监测。且其药物浓度和药物释放药代动力学相比DES更加复杂。(3)紫杉醇对平滑肌细胞和内皮细胞的抑制作用缺乏选择性，可能造成内皮的愈合延迟。除紫杉醇以外的涂层药物的疗效需研究及验证。(4)DCB不能克服血管弹性回缩的问题，弹性回缩与再狭窄密切相关。DCB的设计需要改进以减轻弹性回缩。(5)联合应用DCB和BMS的临床疗效需明确，单纯球囊成形术中约30%的患者因结果不满意需置入支架，现有的资料提示DCB成形术后置入BMS可出现较高的再狭窄率，削弱了DCB在治疗原位病变中的价值；若在DCB前置入BMS则无从体现其相对DES的优越性。(6)与DES置入相关的边缘效应是否同样会出现在DCB的应用中还有待长期临床随访证实。(7)DCB是否会和普通球囊一样可减少晚期血管负性重构的发生还不十分明确。(8)DCB的价格昂贵且只能一次性应用，治疗费用高。

5 DCB的展望

DCB作为一种新的器械及治疗手段，其发展经历了一个艰难的过程。在研创的早期阶段遇到了很多的非议和阻力，然而，通过基础研究和临床试验的有力证实，已得到越来越多的介入工作者和患者的认可接受。DCB治疗ISR效果确实，治疗其他如小血管病变、分叉病变也有较好的效果。尽管不能完全取代 DES，仍存在问题和不足，但DCB丰富了介入治疗手段、无疑已在冠心病介入领域占据了一席之地。相信随着研究的不断进展和完善，得到更多循证医学证据的支持，DCB将会在临床中的应用更加广泛。新一轮的球囊时代是否会到来，大家拭目以待。

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〔2016-12-27修回〕

(编辑 曲 莉)

赵学忠(1956-)，男，教授，博士生导师，主要从事冠心病的临床诊治及发病机制研究。

管考华(1990-)，男，在读硕士，主要从事心内科疾病的临床研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)05-1297-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.118