去乙酰化酶1介导2型糖尿病胰岛素抵抗的病理机制及其与运动的关系

李方晖 余绍宜 陈玉婧 陈列旭 姜玄林 刘延莹

(肇庆学院体育与健康学院，广东 肇庆 526061)

去乙酰化酶1介导2型糖尿病胰岛素抵抗的病理机制及其与运动的关系

李方晖 余绍宜 陈玉婧 陈列旭 姜玄林 刘延莹

(肇庆学院体育与健康学院，广东 肇庆 526061)

去乙酰化酶(SIRT)1；运动；糖尿病；胰岛素抵抗

研究〔1〕表明，体育运动调节骨骼肌能量稳态，促进骨骼肌线粒体生物合成，缓解骨骼肌线粒体功能紊乱和激活胰岛素相关信号通路，进而有效地改善2型糖尿病(T2DM)骨骼肌胰岛素敏感性。去乙酰化酶(SIRT)1是SIRT的第三家族Sirtuins家族成员之一，在运动训练引起的线粒体能量代谢适应性反应中起重要作用。研究〔2〕发现，T2DM患者骨骼肌中SIRT1活性与胰岛素敏感性及线粒体功能呈高度正相关。大量研究致力于阐明运动训练对不同人群骨骼肌SIRT1表达和活性影响，这对于探讨T2DM预防和康复的运动疗法有重要意义。

1 SIRTs的基本概述

1.1 SIRTs的基本功能及亚型 沉默信息调节因子(SIR)2基因家族是一类调控酵母、秀丽线虫、果蝇、小鼠等不同物种寿命的重要基因〔1〕，其不仅能从遗传角度影响寿命，还能从限制热量的代谢角度调节细胞寿命的关键基因。SIR2基因编码蛋白质为去乙酰基酶SIR2，该酶以氧化态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为辅酶。SIR2被NAD+激活后能够在组蛋白或被乙酰化的转录因子及蛋白的赖氨酸残基上脱去乙酰基，产生氧代乙酰基ADP核糖(O-acetyl-ADP-ribose)和烟酰胺(NAM)，NAM可以负反馈抑制SIR2活性，进而维持细胞乙酰化组学动态平衡。

哺乳动物SIRTs基因家族在进化上与SIR2基因高度同源，共有7个成员。它们含有共同的由275个氨基酸构成的保守核心催化区位，不同成员具有不同的生物学功能和亚细胞定位〔2〕。SIRT1、SIRT6、SIRT7是核蛋白，SIRT6、SIRT7分别位于异染色体区域和核仁内，SIRT6可去乙酰化组蛋白H3，控制糖酵解和氧化磷酸化相关基因表达及核因子(NF)-κB信号，维持细胞能量平衡及延长寿命〔3〕。SIRT7可以激活核糖核酸聚合酶Ⅰ，促进核糖体核糖核酸合成及细胞增殖〔4〕；SIRT1主要位于常染色体区域，可以调节NF-κB、p53、叉头转录因子家族(FOXOs)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因(PGC)-1a、热休克转录因子1活性，调节细胞对不同应激的响应过程。

SIRT3、SIRT4、SIRT5主要定位于线粒体中，SIRT3去乙酰化长链乙酰辅酶A脱氢酶(LCAD)在稳定线粒体基因完整性和能量内稳态发挥重要作用〔5〕，SIRT5通过上调氨基甲酰磷酸合成酶(CPS1)活性控制尿素循环〔6〕，SIRT2则位于细胞质中，可通过对α微管蛋白去乙酰化修饰影响其解聚。细胞分裂期间，核膜破裂，SIRT2也可以去乙酰化H4组蛋白〔7〕。

1.2 SIRT1活性和表达的调控机制 SIRT1蛋白水平主要受转录水平及翻译后修饰调控。多种转录调节因子调节SIRT1基因表达。饮食限制应激条件下，抑癌基因p53与FOXO3a形成复合物，结合于SIRT1基因启动子上，促进SIRT1基因转录〔8〕。Iwahara等〔9〕研究发现了神经角质细胞核受体激活元件也能绑定在SIRT1基因上游启动子元件上促进SIRT1表达。Sasaki等〔10〕和Nasrin等〔11〕分别发现SIRT1也存在磷酸化位点，细胞周期依赖性激酶和氨基末端激酶(JNK)1能磷酸化SIRT1蛋白的第27、47丝氨酸及第530苏氨酸的氨基酸位点，增加骨骼肌SIRT1活性及促进SIRT1细胞核定位。

由于SIRT1催化活性依赖于细胞内NAD+/NADH比值，故增加NAD+/NADH比值即可反映SIRT1活性增加。通过来自发光二极管矩阵的单色光红光〔12〕或氦氖激光〔13〕等光疗手段能上调骨骼肌成肌细胞和成纤维细胞的SIRT1的活性和信使核糖核酸(mRNA)表达。与低强度激光作用机制相似，用多酚类物质白藜芦醇也能上调成肌细胞SIRT1活性及mRNA表达〔12〕。尽管体育运动中的SIRTs研究才刚刚起步，但已经发现体育运动可以提高SIRT1活性或增加SIRT1基因表达。

1.3 SIRT1的生物学意义 SIRT1能去乙酰化修饰许多不同的底物,因而认为SIRT1具有许多不同的生物学功能。SIRT1表观遗传修饰功能主要通过对组蛋白上赖氨酸残基上脱乙酰基，使细胞DNA链紧密缠绕在一起，进而在转录层面上调控基因。此外，SIRT1活化也导致下游多种转录调节因子活性改变，进而影响着细胞能量代谢适应、细胞增殖、凋亡、细胞自噬、内质网应激等众多生理生化过程。同时，在细胞的不同生理功能阶段,如细胞增殖、分化，SIRT1活性水平也有差异，存在着功能特异的SIRT1活性〔14〕。目前，SIRT1在T2DM胰岛素抵抗的病理机制方面得到广泛关注，进一步阐明SIRT1与胰岛素抵抗内在联系对防止T2DM具有重要的现实意义。

2 SIRT1介导T2DM的发病机制

2.1 SIRT1与骨骼肌胰岛素敏感性的关系 T2DM、肥胖症患者及衰老人群都表现出不同程度的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗由多因素引起，而胰岛素信号传递受阻或减弱是导致胰岛素抵抗的主要原因。由于骨骼肌是胰岛素主要靶器官，胰岛素信号转导通路上任一位点发生障碍均可成为骨骼肌胰岛素抵抗的原因，目前最为经典的通路包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。脂肪组织〔15〕和中性粒细胞〔16〕中SIRT1 mRNA表达与大鼠的胰岛素敏感性呈正相关。骨骼肌细胞SIRT1活性也与胰岛素敏感性呈正相关〔17〕。作为SIRT1活性物质，多酚白藜芦醇能有效提高饮食或转基因肥胖大鼠骨骼肌胰岛素敏感性，显著改善全身性血糖稳态〔18〕，这说明SIRT1在T2DM胰岛素抵抗的发病机制中具有积极作用。

2.2 SIRT1调控骨骼肌PGC-1α转录活性 线粒体数量和功能的缺失是T2DM能量代谢紊乱重要原因之一。线粒体生物合成相关基因的表达一部分依赖细胞核，而另外一部分则由线粒体自身的基因组合成。PGC-1α信号级联被认为在线粒体生物合成关键调控因子。PGC-1α通过激活核呼吸因子(NRF)1/2,后者通过与线粒体转录因子(MT-TF)A启动子的结合导致MT-TFA的激活,触发线粒体DNA转录和复制,使线粒体蛋白表达增加〔19〕。他们在体外小鼠骨骼肌细胞中也证实了PGC-1α表达增加,能使NRF 1/2和MT-TFA和多种编码呼吸链的核基因表达增加〔19〕。SIRT1是PGC-1α信号级联中重要的调控因子。Amat等〔20〕研究发现，小鼠骨骼肌细胞SIRT1表达缺失将导致 PGC-1α mRNA表达减少，而SIRT1过表达将增加 PGC-1α mRNA水平。SIRT1通过与成肌调节因子结合附着在PGC-1α基因启动子区域，促进其转录；随着PGC-1α表达量增加，PGC-1α和SIRT1及成肌调节因子形成正反馈环路进一步促进PGC-1α基因启动子活化。在线粒体中也发现了SIRT1也能和PGC-1α形成二聚体结合在MT-TFA基因启动子上，促进线粒体DNA复制〔21〕，实现线粒体基因组和细胞核基因组之间的交谈。

5′-一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)/PGC-1α是调节骨骼肌线粒体生物合成重要信号级联通路之一。AMPK主要通过促进PGC-1α基因表达和磷酸化PGC-1α，进而增加转录活性〔22〕。除了磷酸化修饰PGC-1α亚基外，乙酰化及去乙酰化修饰也是调节其转录活性的重要方面。Cantó等〔23〕研究进一步发现了AMPK调控PGC-1α及线粒体生物合成新机制。他们使用AMPK激活剂5′-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)处理小鼠骨骼肌细胞肌管模拟运动效应，激活的AMPK上调NAD+代谢和SIRT1活性上调 PGC-1α转录活性。在体研究同样也发现，热量限制、运动训练或者补充SIRT1小分子活性物质白藜芦醇或槲皮素都能下调PGC-1α乙酰化水平，增加了PGC-1α转录效率，促进线粒体生物合成，增加骨骼肌线粒体脂肪酸氧化能力〔24〕，改善了骨骼肌细胞能量代谢内稳态和胰岛素抵抗。

2.3 SIRT1与脂联素及其受体的关系 脂联素是脂肪组织分泌的具有抗T2DM的内分泌激素，在维持机体能量稳态过程中发挥重要作用。血清中脂联素含量减少跟T2DM胰岛素抵抗极为相关〔25〕。脂联素主要通过与骨骼肌的脂联素受体(Adipo)R1或者肝脏上AdipoR2结合，进而调节下游多种信号通路〔26〕。如激活AMPK、PI3K、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α、钙调蛋白依赖蛋白激酶(CaMKK)-β等通路，而这些通路的活化对维持骨骼肌能量平衡起到重要作用。

在脂肪组织中研究发现，SIRT1通过加强FOXO1转录活性促进脂肪细胞脂联素的分泌〔27〕。骨骼肌细胞中，SIRT1却是脂联素下游的效应物。Iwabu等〔28〕研究发现，脂联素通过与骨骼肌细胞膜上的AdipoR1结合后诱导了细胞胞内钙离子内流，钙离子内流触发了钙调蛋白依赖蛋白激酶-beta活化，后者激活了AMPK及烟酰胺磷酸核糖基转移酶，增加了NAD+代谢，进而导致SIRT1活性上调和PGC-1a乙酰化水平下调，最终促进线粒体生物合成相关蛋白的表达。这也得到了Li等〔29〕体外细胞实验证实，他们用脂联素处理小鼠骨骼肌细胞也发现了脂联素/AdipoR1/AMPK/SIRT1/PGC-1α级联信号通路在骨骼肌线粒体生物合成中的重要作用。

骨骼肌细胞膜上AdipoR1含量跟骨骼肌胰岛素抵抗及骨骼肌脂联素敏感性密切相关〔26〕。运动训练能诱导正常大鼠血清的脂联素水平，进而诱导骨骼肌线粒体生物合成；但对于AdipoR1变异的转基因大鼠来说，运动训练(12 w)尽管也能上调血清的脂联素水平，但是由于骨骼肌AdipoR1变异，导致AMPK/SIRT1/PGC-1α级联信号通路无法启动〔29〕。这也证实了脂联素介导骨骼肌的能量平衡同时也依赖于骨骼肌AdipoR1水平。对于防治T2DM来说，外源性的补充脂联素同时，更需要提高骨骼肌AdipoR1表达。已有文献也报道，体育运动除了有效促进脂联素分泌外，也有效提高骨骼肌AdipoR1表达〔30〕。因此，这也从理论上揭示了药物疗法联合运动疗法将更加有效的预防和治疗胰岛素抵抗。

2.4 SIRT1与胰岛素敏感性相关信号通路的关系 骨骼肌SIRT1活性水平跟胰岛素敏感性信号通路蛋白的活化密切相关。用高糖培养建立T2DM成肌细胞体外模型，高糖培养第3天时细胞的SIRT1 mRNA显著的降低，红光和白藜芦醇都能增加SIRT1 mRNA表达，PI-3K抑制剂(LY294002)不能拮抗这一过程，说明PI-3K信号通路不是影响SIRT1 mRNA转录上游通路〔12〕。Fröjdö等〔31〕进一步研究发现，SIRT1通过与PI-3K亚基p85结合，调节PI3K活性，后者导致蛋白激酶(PK)B的第473位丝氨酸位点磷酸化增加，增加了胰岛素敏感性。

氨基末端激酶1也是影响胰岛素受体磷酸化的上游信号通路蛋白。Pauli等〔32〕研究发现，SIRT1表达降低导致骨骼肌氨基末端激酶1磷酸化水平和酪氨酸磷酸酶-1B表达下降，进而降低胰岛素受体磷酸化水平和骨骼肌胰岛素敏感性。Zhang等〔33〕认为，激活AMPK可作为T2DM治疗靶点。在肝脏细胞已经发现，SIRT1通过对丝氨酸/苏氨酸激酶(LKB)1去乙酰化修饰，后者增加了下游信号蛋白AMPK磷酸化程度〔34〕。然而，T2DM患者的骨骼肌细胞SIRT1活性降低是否跟AMPK磷酸化减少有关还需进一步研究。

3 体育运动对SIRT1活性或表达的影响

体育运动能调节机体骨骼肌的SIRT1活性和基因表达，进而调节其相关生理功能。Pardo等〔35〕研究发现了急性游泳运动(2次，1.5 h/次，45 min间歇)上调衰老大鼠骨骼肌SIRT1表达。Koltai等〔36〕研究也同样证实了经常性的运动训练能拮抗衰老导致大鼠的骨骼肌NAD+和SIRT1表达下降，降低衰老导致的骨骼肌细胞DNA氧化损伤。烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)是NAD+从头合成的限速酶。Costford等〔17〕通过横断面分析法比较普通健康人、运动员、肥胖者和T2DM患者的骨骼肌发现，运动员骨骼肌中NAMPT蛋白含量比普通人、肥胖者、T2DM患者高2倍。3 w耐力训练同样能提高久坐者骨骼肌中NAMPT蛋白含量的1.27倍；他们对骨骼肌肌管细胞的研究也发现，AMPK激活剂5′-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸预处理模拟运动的肌管NAMPT蛋白含量增加3.4倍。Li等〔29〕研究表明，12 w慢性耐力运动(速度为15 m/min，坡度为18.5%，每天运动60 min)促进正常大鼠腓肠肌SIRT1活性和蛋白表达，但对AdipoR1变异的肥胖大鼠腓肠肌SIRT1活性和蛋白都没有影响，说明脂联素也介导耐力运动促进SIRT1表达。

3.1 不同运动形式对骨骼肌SIRT1活性或表达的影响 运动训练是否是提高SIRT1活性还是促进SIRT1基因表达仍然存在争议，这可能跟运动方式和观测时间点的选择有关。Koltai等〔36〕研究比较了慢性电刺激(10 Hz,0.1 ms,3 h/d,7 d)对大鼠胫前肌和趾长伸肌与8 w递增负荷自愿跑台运动(前2 w无负重，第3和4周分别50和100 g，第5～8周200 g)对大鼠比目鱼肌和跖肌SIRT1蛋白表达和活性影响。结果发现，电刺激显著增加了胫前肌和趾长伸肌SIRT1活性20%～25%，而8 w的递增负荷自愿跑台运动对比目鱼肌和跖肌SIRT1蛋白表达和活性没有影响。与递增负荷运动不同，电刺激的强度始终维持恒定，在7 d时骨骼肌线粒体合成效率仍可能处于最佳点，因此，7 d时SIRT1活性仍可能处于峰值；而递增负荷运动到8 w时收样可能错过了SIRT1活性峰值，SIRT1活性可又能回到了本底水平。 由于骨骼肌细胞氧化还原态势对运动应激响应比基因表达可能更为敏感。其中，细胞氧化还原态势就包括SIRT1活性底物NAD+，这可能导致运动应激响应对SIRT1基因表达与其活性水平变化不同步，即运动应激导致的NAD+合成的增加先于SIRT1基因表达或SIRT1基因表达尽管已经开始减少，但NAD+代谢仍维持较高水平，这两种情况下的SIRT1活性水平仍较高。Little等〔37〕研究2 w低量高强度间歇训练(HIT)既能提高人股外侧肌 SIRT1蛋白表达，又能提高其活性水平。可推测，2 w HIT时股外侧肌SIRT1活性水平和表达都可能处于峰值。但随着运动量的持续增加，SIRT1表达可能降低，但细胞内NAD+含量仍然较高，SIRT1酶活性维持在较高状态。Gurd等〔38～40〕系列研究也证实这一点。他们用6 w的HIT(单次负荷时间为10 min，负荷强度为90%最大摄氧量，间歇期时间为2 min，连续4 次,3 d/w)能提高人股外侧肌单位蛋白SIRT1活性，但此时SIRT1蛋白表达也减少了20%。这也揭示单一检测SIRT1表达无法客观反映SIRT1与骨骼肌运动应激响应的内在关联。

3.2 运动对不同类型的骨骼肌SIRT1影响 Suwa等〔41〕发现，大鼠急性耐力运动(电动跑步机,速度为20 m/min；坡度为18.5%,每天运动45 min)后2 h提高了比目鱼肌SIRT1的表达。大鼠14 d电动跑步机训练分为低强度组(速度为20 m/min,坡度为18.5%；每天运动90 min)和高强度组(速度为30 m/min,坡度为18.5%,每天运动60 min)。Suwa等〔41〕进一步发现，两种训练都可以提高大鼠比目鱼肌SIRT1的表达，但只有高强度训练可以提高跖肌SIRT1蛋白。从SIRT1角度推测，对于慢肌(比目鱼肌)来说，只要训练量够，低强度和高强度都能建立新的能量代谢机制。但对于快肌来说，单纯的训练量还不行，只有更高强度训练才能使得快肌纤维(跖肌)功能向慢肌功能转换，从而建立更高水平的稳态〔14〕。

3.3 运动对骨骼肌SIRT1影响的相关机制 体育运动调节SIRT1活性机制研究目前刚刚起步。由于NAMPT是NAD+从头合成限速酶。骨骼肌中NAMPT表达间接反映SIRT1活性水平。运动或节制饮食中因能量消耗,三磷酸腺苷/腺嘌呤核糖核苷酸(ATP/AMP)比值下降，AMPK被激活。最近的研究也发现，AMPK能调节SIRT1活性〔10〕。运动或节制饮食通过激活AMPK后磷酸化NAMPT，上调了NAMPT催化活性，进而增加NAD+从头合成，间接地上调了SIRT1活性〔10，23〕。

Pardo等〔35〕研究发现，骨骼肌机械收缩激活了早期反应生长基因(EGR)1转录活性，EGR1促进了骨骼肌SIRT1基因的表达。脂联素除了通过启动AdipoR1/钙调蛋白依赖蛋白激酶-beta/AMPK/NAMPT级联信号通路上调SIRT1活性外，从Li等〔29〕结论可推测，脂联素也介导了耐力运动促进SIRT1表达这一个过程，但有待进一步研究。见图1。

图1 肌肉收缩运动影响SIRT1基因表达和活性可能机制

4 小结与展望

体育活动通过上调SIRT1活性水平，活化下游转录因子和促进线粒体合成，进而有效的预防和缓解衰老导致的骨骼肌胰岛素抵抗。但运动引起的骨骼肌代谢变化的信号途径错综复杂，这些信号通路与SIRT1活性水平内在关系仍需要进一步深入研究。目前，正在开展SIRT1活性物质白藜芦醇及有氧运动联合干预对T2DM大鼠骨骼肌能量代谢影响及其相关机制研究。同时通过研究比较T2DM患者和正常人及运动干预T2DM患者的骨骼肌SIRT1活性水平差异将有利于作为判定T2DM运动疗法疗效的评价标准，对于预防和治疗T2DM、开展T2DM运动疗法的临床应用具有重要意义。

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〔2015-11-17修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

湖南省体育科学学会课题(No.2014-Y37)；广东省高等学校青年创新人才项目(No.2014KQNCX225)；肇庆学院质量工程项目(No.JPKC201304)

刘延莹(1986-)，女，讲师，博士，主要从事体育运动对骨骼肌生物学调节研究。

李方晖(1986-)，男，副教授，博士，主要从事体育运动的生物学适应研究。

G804.7

A

1005-9202(2017)05-1273-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.108