腹腔微环境与结直肠癌腹膜转移关系的研究进展

杨超 肖旷 宋丹 童仕伦 综述 郑勇斌 审校

腹腔微环境与结直肠癌腹膜转移关系的研究进展

杨超 肖旷 宋丹 童仕伦 综述 郑勇斌 审校

腹膜转移是结直肠癌（colorectal cancer，CRC）常见的转移方式之一，通常预示着患者不良的预后。腹膜衬贴于腹盆壁内面和腹盆腔各脏器的表面，具有丰富的血液供应和大量常驻和迁移到此处的特定类型的细胞。腹腔中的多种细胞成分，细胞外基质以及局部特殊的理化性质共同构成了一个复杂和相对稳定的腹腔微环境；多种细胞在此环境中可以被结直肠癌细胞所诱导，参与并为肿瘤的生长、侵袭和腹膜转移提供适宜的“土壤”。本文就这些腹腔中参与构成腹腔微环境的主要细胞成分进行综述。

结直肠癌 腹膜转移 腹腔微环境 细胞

AbstractPeritoneal metastasis is very common in colorectal cancer and often indicates bad prognosis.The peritoneum,which contains an abundant supply of blood and specific types of resident and migrating cells,lines the surface of the abdominal wall and covers the abdominal organs.The combination of cells,extracellular matrix,and local unique physicochemical composition of the abdominal cavity provide a complex and relatively stable peritoneal microenvironment.The cells in this environment can be induced by cancer cells to be involved in tumor growth,invasion,and peritoneal metastasis.This review summarizes the major cellular components involved in the peritoneal microenvironment.

Keywords:colorectal cancer,peritoneal metastasis,peritoneal microenvironment,cells

腹膜是覆盖于腹盆器官和腹盆壁表面的浆膜，由间皮细胞层、结缔组织以及血管和淋巴组织构成。腹膜是结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的常见转移部位之一，据报道，CRC同时合并腹膜转移的概率为13%，5年生存率仅为20%～25%［1］；伴有腹膜转移的CRC患者接受全身治疗的中位生存期显著低于无腹膜累及的患者（P＜0.001）。CRC的腹膜转移是一个连续的过程，腹腔中的多种细胞成分共同构成的腹腔微环境为CRC的腹腔转移创建了适宜的“土壤”。本文就这些腹腔中参与构成腹腔微环境的主要细胞成分进行综述。

1 人腹膜间皮细胞

腹腔中含有丰富的人腹膜间皮细胞（human peri⁃toneal mesothelial cells，HPMCs），研究者已经普遍认同CRC的腹腔转移与其有关。培养提取自网膜组织的HPMCs具有增强体外和体内肿瘤进展的作用［2］。电镜下的HPMCs是直径约为9～15 μm，表面被直径约1.0 μm的细微绒毛所覆盖的鹅卵石样细胞，紧密地单层排列于腹腔表面，可以通过细胞表面的微绒毛运动，糖氨基-聚糖和表面活性剂促进内脏的运动，保护组织免受磨损。HPMCs具有吞噬微生物和异常细胞的生物活性，当机体受到外来微生物侵袭或暴露于肿瘤细胞时，作为阻止微生物和肿瘤细胞入侵的第一道防线，参与机体非特异性免疫［3］。Hwang等［4］的研究表明，β干扰素TIR结构域衔接蛋白对于在HPMCs中由Toll样受体3和Toll样受体4介导激活的先天免疫应答过程中十分必要。此外，HPMCs可被诱导产生MHC-Ⅱ，并在没有IFN-β作用的情况下，有效地加工抗原并呈递给辅助T细胞，参与机体的特异性免疫［5］。

肿瘤细胞侵袭和转移是肿瘤细胞在多步发展过程中由自身和局部微环境共同诱导所获得的一种能力。CRC细胞因细胞-细胞间黏附分子（主要为E-钙黏蛋白）的表达或功能水平下调，从而促进癌细胞自动脱离进入腹腔，成为腹腔游离癌细胞（intraperitone⁃al free cancer cells，IFCCs），其受重力和胃肠道蠕动及膈肌运动等产生的压力而播散到腹腔各处。HPMCs上广泛表达细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM），血小板内皮细胞黏附分子（platelet endothelial cell adhesion molecule，PECAM）和血管黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）等免疫球蛋白超家族黏附分子，CRC细胞通过癌细胞表面CD43与HPMCs衍生的黏附分子特异性结合介导肿瘤细胞快速黏附［6］。一旦肿瘤细胞黏附于间皮表面，HPMCs既产生溶血磷脂酸，又能进一步促进癌细胞的黏附；溶血磷脂酸能够通过HPMCs刺激血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生成，这可能在肿瘤血管形成过程中起重要作用。大多数黏附在间皮表面上的肿瘤细胞表现出单纯的增殖而缺乏侵袭性，仅少数肿瘤细胞侵入间皮层，诱导HPMCs凋亡，其表现为细胞体积变小、核质浓缩、核膜破碎。

作者单位：武汉大学人民医院胃肠外科（武汉市430060）

有研究表明CRC细胞诱导HPMCs凋亡的过程是由FasL/Fas介导的［7］。IFCCs能够分泌多种促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ，这些细胞因子促进ICAM-1和PECAM-1在HPMCs上的表达上调，从而增加了IFCCs黏附HPMCs的机会；同时还能够诱导间皮层的收缩，使腹膜连续性中断，从而暴露出间皮层下的基底膜。已经观察到腹膜中的HPMCs诱导多种基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的产生，如MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-13和MMP-14，从而参与细胞外基质（extracel⁃lular matrix，ECM）降解。有研究表明宿主特异性基质来源的MMP在CRC向腹膜转移的生长和进展中起重要作用［8］，如：MMP-2可以通过切割与HPMCs相关的纤维连接蛋白和黏连蛋白来加强由整合素介导的肿瘤细胞-间皮附着；MMP-2还可通过对ECM的降解，促进新生淋巴管、微血管形成，而参与肿瘤淋巴道转移和癌性腹水形成。

HPMCs的上皮间质转化（epithelial-mesenchy⁃mal transition，EMT）是导致肿瘤细胞的侵袭和转移的重要机制之一。在EMT后HPMCs的形状从上皮状态转变为间充质状态，导致HPMCs失去细胞间黏附并获得迁移间充质表型，其细胞表面的E-钙黏蛋白表达水平显著降低，α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）水平增加，同时细胞骨架也发生重构，这些改变导致肿瘤细胞穿越基底膜向邻近组织游走的能力相应增强［9］。HPMCs的EMT由在IFCCs产生的多种分子信号诱导，这些信号包括炎症细胞因子和生长因子，其中转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β是参与诱导的主要分子［10］。

HPMCs被认为能够从多个方面促进肿瘤细胞的进展过程，这一现象在相对衰老的HPMCs更为常见，与正常的HPMCs相比，衰老的HPMCs对CRC细胞的黏附能力和促血管生成能力都有显著增强［11］；Mikula-Pietrasik等［12］发现衰老的HPMCs能够表达出更高含量的透明质酸、尿激酶型纤溶酶原激活物、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1、VEGF和IL-8，其体外实验发现衰老的HPMCs具有更强促进SW480细胞增殖、迁移、侵袭和EMT的能力［13］。

2 肿瘤相关成纤维细胞

肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibro⁃blasts，CAFs）是肿瘤基质中最重要的细胞成分之一，主要由位于局部间叶组织中正常的成纤维细胞分化产生，诱导其分化的细胞因子包括：TGF-β、血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）、IL-4、IL-6、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF）-2和前列腺素（prostaglandin，PG）E，值得注意的是，HPMCs的EMT也是CAFs的重要来源之一［14］。不同的细胞起源和局部微环境都会塑造不同表型的CAFs，CAFs的特征性表型是CD34（-）和广泛表达的α-SMA、波形蛋白。由CAFs大量分泌的多种信号分子如表皮细胞生长因子（epidermal growth factor，EGF）、IGF-1/2、PGE-2、PDGF，成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）和 VEGF 主要通过PI3KCA/AKT和JAK/STAT途径激活信号级联参与CRC细胞周期调节和DNA的修复，介导CRC细胞的增殖转移［15］。其中FGF-1和FGF-3通过成纤维细胞生长因子受体4磷酸化，上调CRC细胞中Mek/Erk表达［16］。另外，肝细胞生长因子还通过诱导CRC细胞中AKT和Erk 1/2的磷酸化促进肿瘤细胞蛋白质合成和细胞骨架重排［17］。

在CRC中，显著的纤维结缔组织增生与减弱的免疫应答相关，提示CAFs可能在CRC肿瘤免疫逃避中发挥作用［18］，此外，由于腹膜转移灶局部纤维结缔组织增生、腹膜包裹等因素导致淋巴管广泛受损，影响腹腔淋巴回流，促进癌性腹水产生，有利于IFCCs的腹膜种植。对于同一患者，肿瘤组织中表达有黏附分子（adhesion molecules，AM）-1的CAFs数量相较于周围正常结直肠组织明显增多，这种增加的细胞间黏附除了能够增加肿瘤细胞的侵袭能力，还可能有助于延长CRC局部病灶中单核细胞的存活时间［19］；已知M2型巨噬细胞能够分泌免疫抑制细胞因子（IL-10和TGF-β），并通过刺激ECM的血管生成和降解来促进肿瘤进展［20］。此外，CAFs通过分泌趋化因子CCL2和CXCL12促进免疫抑制细胞的募集，并通过TGF-β的分泌来抑制效应T细胞，从而发挥其免疫抑制作用。在共同培养的条件下，来自CRC组织中的CAFs能够显著抑制NK细胞表面受体、穿孔素和端粒酶的表达，除此之外，CFAs还能够抑制NK细胞分泌细胞因子TNF-α和IFN-γ［21］。

在体外与单一培养相比，CRC细胞和CAFs共培养时CAFs中VEGF mRNA的表达水平明显增加，表明其参与肿瘤转移过程中血管的生成。添加有CAFs的CRC体外培养基中，与调节CRC侵袭、转移密切相关的PI3K-AKT和JAK-STAT通路存在着明显高表达，即使在五氟尿嘧啶或奥沙利铂给药的情况下依然存在，提示CAFs影响CRC对化疗的敏感性［22］。

3 免疫细胞

3.1 肿瘤相关吞噬细胞

在肿瘤周围环境中，巨噬细胞代表了基质的主要炎性成分。巨噬细胞的功能受局部微环境的影响，当巨噬细胞暴露于脂多糖和IFN-γ时，被极化为M1表型，表现出抗肿瘤的作用；当它们暴露于IL-4、IL-13和IL-10等H2细胞因子时，被极化为M2表型并表现出促进细胞增殖和肿瘤生长的作用［23］。肿瘤相关吞噬细胞（tumor-associated macrophage cells，TAMs）在CRC进展的多个方面中起到了重要作用，一般认为TAMs主要为M2型巨噬细胞，表达有甘露糖受体和清道夫A类受体［24］。TAMs一般来源于循环系统中的单核细胞，并被单核趋化因子CCL2/MCP-1募集于肿瘤细胞周围［25］。

TAMs被认为在肿瘤组织血管生成过程中起到了重要的支持作用，CRC细胞能够募集巨噬细胞并能诱导其向TAMs或M2巨噬细胞分化，使其作为血管生成因子的主要来源；TAMs作为血管生成的首要发起者通过分泌多种细胞因子和参与ECM的重塑促进血管生成，同时也充当桥接细胞的作用，使邻近的血管内皮细胞紧密连接［26］。TAMs分泌的促血管生成的细胞因子包括：VEGF、PDGF、EGF和FGF以及一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS），其中NOS能够加快内皮细胞的增殖和迁移，促进肿瘤血管扩张，加速局部血液循环，增加肿瘤组织氧供［27］，同时血管通透性增加，血浆蛋白和液体大量外渗从而使腹腔液体生成增加。

研究发现在添加有抗程序性细胞死亡因子配体（program cell death ligand，PDL）-1抗体的CRC鼠模型中，CRC细胞腹膜内转移明显减少［28］。可能的机制为TAMs通过其PDL-1特异性识别位于T细胞表面的PDL-1受体来负性调控具有抑制CRC进展功能的效应T淋巴细胞活性；此外TAMs释放生长因子，如TGF-β和FGF家族成员，已经证实TGF-β促进CRC细胞黏附于ECM和诱导腹膜纤维化，并且可通过Smad2信号传导途径显著刺激HPMCs中的Ⅲ型胶原和纤连蛋白的表达，为CRC的种植提供有利的腹膜微环境。与此同时，在CRC上表达的CD47分子与TAMs上表达的信号调节蛋白α之间相互作用，抑制了TAMs的吞噬功能［29］。

3.2 髓源性抑制细胞

髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是来源于髓系祖细胞，表现为一类异质群体的幼稚髓样细胞，包括处于不同分化阶段的未成熟粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞。在啮齿动物中，MDSCs有两种类型：由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF）诱导产生单核细胞型（MO-MDSCs），表达CD11b+Ly6G-Ly6C+；由粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）诱导产生粒细胞型（PMN-MDSCs），表达CD11b+Ly6G+Ly6C-。MDSCs拥有强大的免疫抑制能力，能够以特异性或非特异性方式抑制由多种机制介导的T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。

脾脏已经被确认为是调节MDSCs功能的主要器官，在肿瘤进展期MDSCs依赖的针对肿瘤细胞的免疫耐受多发生在脾脏的边缘窦区域［30］。在荷瘤宿主中，CRC细胞诱导CD11b+Gr1+表型的MDSCs在外周淋巴器官和肿瘤部位积累，MDSCs迁移到腹腔中的肿瘤细胞周围被诱导激活表达精氨酸酶（arginase，ARG）-1和NOS，活化的ARG-1增加L-精氨酸代谢，影响T细胞的蛋白质合成，导致T细胞增殖受抑；NOS原位诱导T细胞受体发生硝化，以及通过多种信号通路抑制T细胞活化所必须的细胞因子产生，介导T细胞的凋亡［31］。MDSCs还可以通过下调巨噬细胞诱导因子的分泌和下调NK细胞表面NKG2D的表达水平，抑制NK细胞的细胞毒性作用，阻断毒性T细胞活化来抑制机体先天和后天的抗肿瘤免疫能力［32］。

3.3 调节性T细胞

调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）可以定义为一类通过影响其他免疫细胞的活性来抑制机体免疫应答的T细胞群体，它是维持免疫内环境稳定所必需的。转录因子RORγt在维持Tregs抗CRC和促CRC作用之间的平衡中起关键作用，具有RORγt表型的Tregs表现出更强的免疫抑制作用［33］。Tregs被认为是参与对肿瘤特异性抗原的自身耐受最重要的细胞群体，特别是FOXP3+Tregs能够迁移到炎症部位并抑制许多炎症细胞的活化，Tregs的一些亚种如Th17+Tregs具有很强的抗炎作用，浸润在CRC组织中的IL-17 Foxp3+Tregs细胞通过分泌如IL-17、TGF-β、IL-6促炎细胞因子在体外显著抑制CD8+T细胞介导的免疫应答，从而有利于CRC的进展［34］。据报道，Tregs细胞可以通过穿孔素、FasL和颗粒酶B等发挥自身的细胞毒性作用诱导包括CD8+T细胞在内的效应T细胞的凋亡［35］。利用荧光激活细胞分选仪对浸润在CRC腹腔转移病灶周围的CD4+T细胞亚群表型和功能进行分析，发现Tregs表达更高水平的与抑制相关的标志物，如CD39和细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen，CTLA）-4。

4 脂肪细胞

在瘦素被发现后，脂肪细胞（adipocytes）已被认为同时具有重要的免疫活性。人腹腔中富含内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT），在CRC腹膜种植并不断增殖的同时，一些脂肪组织细胞被挤压而远离组织血管，导致局部脂肪细胞缺氧；激活缺氧诱导因子-1a，其继而诱导巨噬细胞和单核细胞浸润到VAT中，并由此上调TNF-α的分泌；TNF-α可以激活核转录因子NF-κB而促进CRC增殖和局部血管生成［36］。此外，VAT周围富集的这些炎症细胞能够产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），已经证实ROS在低浓度下促进有丝分裂活性，抑制凋亡，长期较高水平的ROS还可促进肿瘤发生［37］。

有研究发现脂肪细胞分泌的细胞因子可以作为免疫细胞功能调节剂和上皮细胞破坏、肿瘤细胞增殖、迁移的启动因子，而促进CRC的进展［38］。Del等［39］体外培养分别提取自肥胖者和相对瘦弱者的腹腔内脂肪细胞与CRC细胞共培养，分析这种含脂肪细胞培养基（adipocyte-conditioned media，ACM）的成分，发现在肥胖者ACM中高表达PDL-1和PDL-2表型的树突状细胞。值得注意的是，PDL-1和PDL-2分子参与肿瘤免疫抑制，被认为是肿瘤免疫治疗很有前景的靶点。

5 结语

腹腔微环境具有丰富细胞成分并处于大量动静脉网络包绕之中，随着CRC从原位脱落进入腹腔形成IFCCs并在腹腔种植，腹腔微环境就向着利于CRC进展的方向发展。由于腹腔中的多种细胞成分构成了适宜CRC进展的局部微环境，从而参与了CRC的腹膜转移过程，因此从这些细胞中可能会发现CRC腹膜转移新的诊断和治疗手段。

[1]Van Gestel YR,de Hingh IH,van Herk-Sukel MP,et al.Patterns of metachronousmetastasesaftercurativetreatment of colorectal cancer[J].Cancer Epidemiol,2014,38(4):448-454.

[2]Lv ZD,Wang HB,Dong Q,et al.Mesothelial cells differentiate into fibroblast-like cells under the scirrhous gastric cancer microenvironment and promote peritoneal carcinomatosis in vitro and in vivo[J].Mol Cell Biochem,2013,377(1-2):177-185.

[3]Mutsaers SE,Prêle MA,Pengelly S,et al.Mesothelial cells and peritoneal homeostasis[J].Fertil Steril,2016,106(5):1018-1024.

[4]Hwang EH,Kim TH,Oh SM,et al.Toll/IL-1 domain-containing adaptor inducing IFN-beta(TRIF)mediates innate immune responses in murine peritoneal mesothelial cells through TLR3 and TLR4 stimulation[J].Cytokine,2016,77(1):127-134.

[5]Shaw TJ,Zhang XY,Huo Z,et al.Human peritoneal mesothelial cells display phagocytic and antigen-presenting functions to contribute to intraperitoneal immunity[J].Int J Gynecol Cancer,2016,26(5):833-838.

[6]Mikula-Pietrasik J,Sosinska P,Maksin K,et al.Colorectal cancerpromoting activity of the senescent peritoneal mesothelium[J].Oncotarget,2015,6(30):29178-29195.

[7]Heath RM,Jayne DG,O'Leary R,et al.Tumour-induced apoptosis in human mesothelial cells:a mechanism of peritoneal invasion by Fas Ligand/Fas interaction[J].Br J Cancer,2004,90(7):1437-1442.

[8]Lee IK,Vansaun MN,Shim JH,et al.Increased metastases are associated with inflammation and matrix metalloproteinase-9 activity at incision sites in a murine model of peritoneal dissemination of colorectal cancer[J].J Surg Res,2013,180(2):252-259.

[9]Shen H,Ma JL,Zhang Y,et al.Integrin-linked kinase overexpression promotes epithelial-mesenchymal transition via nuclear factor-kB signaling in colorectal cancer cells[J].World J Gastroenterol,2016,21,22(15):3969-3977.

[10]Sandoval P,Jimenez-Heffernan JA,Rynne-Vidal A,et al.Carcinomaassociated fibroblasts derive from mesothelial cells via mesothelialto-mesenchymal transition in peritoneal metastasis[J].J Pathol,2013,231(4):517-531.

[11]Ranieri D,Raffa S,Parente A,et al.High adhesion of tumor cells to mesothelial monolayers derived from peritoneal wash of disseminated gastrointestinal cancers[J].PLoS One,2013,8(2):e57659.

[12]Mikula-Pietrasik J,Uruski P,Matuszkiewicz K,et al.Ovarian cancerderived ascitic fluids induce a senescence-dependent pro-cancerogenic phenotype in normal peritoneal mesothelial cells[J].Cell Oncol(Dordr),2016,39(5):473-481.

[13]Ksiazek K,Mikula-Pietrasik J,Catar R,et al.Oxidative stress-dependent increase in ICAM-1 expression promotes adhesion of colorectal and pancreatic cancers to the senescent peritoneal mesothelium[J].Int J Cancer,2010,127(2):293-303.

[14]Rynne-Vidal A,Jimenez-Heffernan JA,Fernandez-Chacon C,et al.The mesothelial origin of carcinoma associated-fibroblasts in peritoneal metastasis[J].Cancers(Basel),2015,7(4):1994-2011.

[15]Lin L,Liu A,Peng Z,et al.STAT3 is necessary for proliferation and survival in colon cancer-initiating cells[J].Cancer Res,2011,71(23):7226-7237.

[16]Bai YP,Shang K,Chen H,et al.FGF-1/-3/FGFR4 signaling in cancerassociated fibroblasts promotes tumor progression in colon cancer through Erk and MMP-7[J].Cancer Sci,2015,106(10):1278-1287.

[17]Valenciano A,Henriquez-Hernandez LA,Moreno M,et al.Role of IGF-1 receptor in radiation response[J].Transl Oncol,2012,5(1):1-9.

[18]Conti J,Thomas G.The role of tumourstroma in colorectal cancer invasion and metastasis[J].Cancers(Basel),2011,3(2):2160-2168

[19]Schellerer VS,Langheinrich M,Hohenberger W,et al.Tumor-associated fibroblasts isolated from colorectal cancer tissues exhibit increased ICAM-1 expression and affinity for monocytes[J].Oncol Rep,2014,31(1):255-261.

[20]Pernot S,Terme M,Voron T,et al.Colorectal cancer and immunity:what we know and perspectives[J].World J Gastroenterol,2014,20(14):3738-3750.

[21]Li T,Yi S,Liu W,et al.Colorectal carcinoma-derived fibroblasts modulate natural killer cell phenotype and antitumor cytotoxicity[J].Med Oncol,2013,30(3):663.

[22]Goncalves-Ribeiro S,Guillen DN,Berdiel-Acer M,et al.Carcinomaassociated fibroblasts affect sensitivity to oxaliplatin and 5FU in colorectal cancer cells[J].Oncotarget,2016,7(37):59766-59780

[23]Nakanishi Y,Nakatsuji M,Seno H,et al.COX-2 inhibition alters the phenotype of tumor-associated macrophages from M2 to M1 in ApcMin/+mouse polyps[J].Carcinogenesis,2011,32(9):1333-1339.

[24]Gosselin D,Link VM,Romanoski CE,et al.Environment drives selection and function of enhancers controlling tissue-specific macrophage identitiess[J].Cell,2014,159(6):1327-1340.

[25]Marech I,Ammendola M,Sacco R,et al.Tumour-associated macrophages correlate with microvascular bed extension in colorectal cancer patients[J].J Cell Mol Med,2016,20(7):1373-1380.

[26]Barnett FH,Rosenfeld M,Wood M,et al.Macrophages form functional vascular mimicry channels in vivo[J].Sci Rep,2016,6:36659.

[27]Weber CE,Kuo PC,The tumor microenvironment[J].Surg Oncol,2012,21(3):172-177.

[28]Yu M,Niu ZM,Wei Y Q.Effective response of the peritoneum microenvironment to peritoneal and systemic metastasis from colorectal carcinoma[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(12):7289-7294.

[29]Zhang Y,Sime W,Juhas M,et al.Crosstalk between colon cancer cells and macrophages via inflammatory mediators and CD47 promotes tumour cell migration[J].Eur J Cancer,2013,49(15):3320-3334.

[30]Ugel S,Peranzoni E,Desantis G,et al.Immune tolerance to tumor antigens occurs in a specialized environment of the spleen[J].Cell Rep,2012,2(3):628-639.

[31]Umansky V,Blattner C,Gebhardt C,et al.The role of myeloid-derived suppressor cells(MDSCs)in cancer progression[J].Vaccines(Basel),2016,4(4):10-13.

[32]Parker KH,Beury DW,Ostrand-Rosenberg S.Myeloid-derived suppressor cells:critical cells driving immune suppression in the tumor microenvi-ronment[J].Adv Cancer Res,2015,128(1):95-139.

[33]Blatner NR,Mulcahy MF,Dennis KL,et al.Expression of RORγt marks a pathogenic regulatory T cell subset in human colon cancer[J].SciTransl Med,2012,4(164):159-164.

[34]Kryczek I,Wu K,Zhao E,et al.IL-17+regulatory T cells in the microenvironments of chronic inflammation and cancer[J].Immunol,2011,186(7):4388-4395.

[35]Jang TJ.Progressive increase of regulatory T cells and decrease of CD8+T cells and CD8+T cells/regulatory T cells ratio during colorectal cancer development[J].Korean J Pathol,2013,47(5):443-451.

[36]Gregor MF,Hotamsisligil GS.Inflammatory mechanisms in obesity[J].Annu Rev Immunol,2011,29(1):415-445.

[37]Vurusaner B,Poli G,Basaga H.Tumor suppressor genes and ROS:complex networks of interactions[J].Free RadicBiol Med,2012,52(1):7-18.

[38]Coelho P,Almeida J,Prudencio C,et al.Effect of Adipocyte Secretome in Melanoma Progression and VasculogenicMimicry[J].J Cell Biochem,2016,117(7):1697-1706.

[39]Del CM,D'Archivio M,Conti L,et al.Visceral fat adipocytes from obese and colorectal cancer subjects exhibit distinct secretory and ω6 polyunsaturated fatty acid profiles and deliver immunosuppressive signals to innate immunity cells[J].Oncotarget,2016,7(39):63093-63105.

（2017-01-13收稿）

（2017-08-15修回）

（编辑：武斌 校对：郑莉）

Advances in the relationship between peritoneal microenvironment and peritoneal metastasis in colorectal cancer

Chao YANG,Kuang XIAO,Dan SONG,Shilun TONG,Yongbin ZHENG

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.054

Correspondence to:Yongbin ZHENG;E-mail:wqandzyb@163.com

Department of Gastrointestinal Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China

郑勇斌 wqandzyb@163.com

杨超 专业方向为胃肠道肿瘤的基础与临床研究。

E-mail：whdxyangchao@163.com