红霉素联合小剂量茶碱治疗重度稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效及对炎症因子的影响

陈 慧 孙雪皎 王 丰 刘琼霞 黄 尤 杨朝生

(柳州市人民医院呼吸内科，广西 柳州 545006)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床常见肺病，具体发病原因尚不确切〔1〕。COPD会累及肺脏、心脏等重要脏器，而且还会导致全身不良效应，如骨骼肌功能不良、全身炎症等。骨骼肌功能不良主要表现为骨骼肌的重量减轻；全身炎症则主要表现为氧化负荷量异常升高，血液中的炎症因子积聚、升高，炎性细胞也会活化水平升高〔2〕。COPD的全身不良效应可加剧患者的疾病程度，降低患者生活质量，预后也较差，抗感染治疗是关键所在。糖皮质激素在COPD治疗过程中经常应用，但是其不良反应也相对较大〔3〕。红霉素具有抗炎作用，小剂量茶碱能减轻炎症反应。本研究旨在探讨红霉素联合小剂量茶碱治疗重度COPD的疗效及对炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 将2014年8月到2016年6月门诊收治的重度稳定期COPD患者60例作为研究对象，纳入标准：入组患者均符合中华医学会呼吸分会COPD学组颁布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订版)〔4〕提出的COPD诊断标准，年龄≥40岁，既往或者现在有10年以上吸烟史，每年至少10包；患者肺功能检查提示第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%Pred)为30%～50%，第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)数值均<70%，支气管扩张试验阴性；入选的患者均为重度稳定期COPD患者，若之前有急性加重，至少在1个月之前；近2 w内未应用茶碱、大环内酯类药物等抗感染药物。排除标准：①有其他呼吸系统疾病，如支气管哮喘、闭塞性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、肺囊性纤维化等；②患者有不稳定的心血管疾病病史；③对试验用药过敏，无法耐受整个研究过程；④在研究期间，因出现其他疾病或者严重不良反应等，需要更改治疗方案的患者。按照随机数字表法将患者分为联合治疗组(服用小剂量茶碱和红霉素)、茶碱组和红霉素组，联合治疗组20例，男11例，女9例，年龄40～80岁，平均(58.3±3.1)岁；茶碱组20例，男10例，女10例，年龄40～80岁，平均(58.2±2.9)岁，红霉素组20例，男10例，女10例，年龄40～79岁，平均(57.9±2.8)岁，各组年龄、性别比较均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2方法 三组患者均按平时治疗方案(舒利迭50/500，1吸2次/d)吸入治疗。茶碱组加用茶碱缓释片(广州白云山光华制药股份有限公司，生产批号：20141211，规格：0.1 g)0.1 g，每天2次口服；红霉素组加用红霉素(大连美罗大药厂，生产批号：20141218，规格：125 g)每次1片，每天3次口服；联合治疗组加用茶碱缓释片每次1片，每天1次和红霉素每次1片，每天1次。三组均治疗6个月。

1.3观察指标 治疗前、治疗3个月、6个月后检测对患者肺功能，包括FEV1/FVC、FEV1%Pred；治疗前、治疗3个月、6个月后应用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评估患者生活质量，SGRQ评分包括呼吸症状、日常活动能力、疾病影响3个功能评分共有50项，分数越高患者生活质量越差〔5,6〕；治疗前、治疗3个月、6个月后应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测外周血CRP、IL-8、TNF-α的水平及痰液的中性粒细胞数量和中性粒细胞弹性蛋白酶水平，检测所用试剂盒均由上海生物科技公司提供，并观察患者不良反应情况。

1.4统计学方法 应用SPSS17.0软件行t、χ2检验。

2 结 果

2.1各组肺功能比较 治疗前三组FEV1/ FVC、FEV1%Pred比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月、6个月后三组FEV1/ FVC、FEV1%Pred较治疗前增加，且治疗6个月后高于治疗3个月后(P<0.05)；治疗3个月、6个月后联合治疗组高于茶碱组和红霉素组(P<0.05)，茶碱组与红霉素组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同治疗时间各组肺功能比较(%，

与治疗前比较:1)P<0.05；与治疗3个月后比较:2)P<0.05；与同期茶碱组比较:3)P<0.05，与同期红霉素组比较:4)P<0.05；表3同

2.2各组SGRQ评分比较 治疗前三组呼吸症状、日常活动能力、疾病影响评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月、6个月后，三组SGRQ各项评分较治疗前均降低(P<0.05)，且联合治疗组呼吸症状、日常活动能力、疾病影响评分均低于同期茶碱组和红霉素组(P<0.05)。见表2。

表2 不同治疗时间各组SGRQ各项评分比较(分，

与治疗前比较:1)P<0.05，与同期茶碱组比较:2)P<0.05，与同期红霉素组比较:3)P<0.05

2.3各组炎症因子、中性粒细胞数量和中性粒细胞弹性蛋白酶水平比较 治疗前三组CRP、IL-8、TNF-α水平、中性粒细胞数量、中性粒细胞弹性蛋白酶水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月、6个月后，三组CRP、IL-8、TNF-α水平、中性粒细胞数量、中性粒细胞弹性蛋白酶水平较治疗前均降低(P<0.05)，且治疗6个月后低于治疗3个月后(P<0.05)。治疗3个月、6个月后联合治疗组CRP、IL-8、TNF-α水平、中性粒细胞数量、中性粒细胞弹性蛋白酶水平均低于同期茶碱组和红霉素组(P<0.05)。见表3。

2.4不良反应比较 茶碱组不良反应发生率为10.0%，其中1例恶心，1例心律失常；红霉素组不良反应发生率为10.0%，其中1例恶心，1例呕吐；联合治疗组不良反应发生率为15.0%，其中2例恶心，1例呕吐。三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 不同治疗时间各组炎症因子比较

3 讨 论

现阶段，大环内酯类药物被广泛关注，尤其是其抗炎、免疫调节作用，已经被应用于临床，小剂量大环内酯类药物〔7〕(如罗红霉素、14环红霉素、15环的阿奇霉素及克拉霉素)治疗支气管炎、肺纤维化疾病等效果显著，在COPD的治疗过程中也具有较好的效果，其能有效降低肺部炎症反应，改善全身炎症反应〔8，9〕。研究表明〔10〕，小剂量红霉素长期应用治疗COPD能减少患者痰液中炎症因子IL-8，且能有效降低COPD患者急性加重次数；体外细胞研究显示，红霉素能有效提高单核细胞(HDAC2)的活性，尤其是氧化应激作用下效果显著，还可以减少炎症因子合成。另有研究证明〔11〕，氧化应激作用下，HDAC2可通过大环内酯类药物(EM-703)的作用从而增加活性，此时患者对糖皮质激素的抵抗作用相应减轻，所以大环内酯类药物治疗COPD患者，可发挥其抗炎及减轻激素抵抗的作用，使患者病情得到缓解。茶碱类药物具有抑制磷酸二酯酶，提高气道平滑肌细胞内环磷酸腺苷浓度的作用，在治疗气道阻塞性疾病效果明显〔12〕；其作用机制为通过抑制腺苷受体拮抗腺苷而释放IL-10，抑制核因子(NF)-κB的转录，从而降低炎症因子的水平〔13〕。红霉素及茶碱缓释片均为临床常用药物，且费用低，容易被患者接受，且在各个级别医院均能得到很好的应用，然而，大环内酯类药物，尤其是红霉素的胃肠道反应较为常见，且可能会因其非抗感染作用引起抗菌药物的耐药，茶碱的长期应用可能引起心律失常等严重不良反应〔14，15〕。

本研究显示，红霉素联合小剂量茶碱治疗重度COPD效果较好，分析其原因为：茶碱常用于治疗COPD急性加重期及哮喘急性发作，具有平喘的功效，并可以抑制炎症反应，降低炎症因子水平，从而改善患者的临床症状。红霉素具有广泛抗感染作用，能有效减轻糖皮质激素的抵抗作用，在治疗COPD中发挥重要作用，两者联合效果更佳，可有效减轻患者的炎症反应，提高其肺部功能，从而改善病情。研究还显示，治疗后联合治疗组生活质量评分和炎症因子明显改善，茶碱缓释片在一定程度上能抑制炎症反应，红霉素可以有效降低炎症反应，两者联合能改善气道反应，降低炎症反应，因此治疗后联合治疗组炎症反应明显降低，外周血和痰液中炎症因子水平较低，患者肺功能改善，治疗效果明显，因此对患者日常影响也会降低，患者生活质量提高，且三组不良反应比较无统计学意义，说明红霉素联合小剂量茶碱治疗重度COPD安全性好。

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