参附注射液降低难治性脓毒休克去甲肾上腺素依赖的研究

罗昭强，秦志均，康 靖，冯贵仁

(雅安市中医医院，四川 雅安 625000)

实施有效液体治疗并采用适宜的血管活性药物维持循环稳定是脓毒休克早期救治的目标和共识[1]。然而，部分脓毒休克患者对升压类药物呈现高剂量依赖甚至无反应性。近年来，较多研究致力于对升压类药高剂量依赖休克患者的探讨，其中注射低剂量氢化可的松的效果得到较多肯定，精氨酸加压素、特利加压素等可以降低患者对升压类药物依赖，但是否可以改善难治性脓毒休克患者临床预后仍不确定[2-4]。参附注射液具有“回阳救逆、益气固脱”之功效，已广泛应用于各类急重症患者的抢救治疗。国内研究认为参附注射液能够显著改善脓毒休克患者氧消耗、氧输送、乳酸等氧代谢和组织灌注指标，减少血管外肺水，增加心排量，减轻全身炎症反应综合征导致的心肌抑制状态，有利于脓毒休克患者血流动力学稳定并降低升压类药物使用剂量[5-8]。然而，在去甲肾上腺素高剂量依赖的难治性脓毒休克患者中采用参附注射液治疗的随机对照研究国内外尚未见报道。本研究旨在探讨参附注射液降低难治性脓毒休克患者对去甲肾上腺素剂量/时间依赖的有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年10月至2016年9月入住雅安市中医医院重症医学科年龄18～65岁的难治性脓毒休克患者80例。“难治性脓毒休克”诊断标准如下：符合《2012严重脓毒症和脓毒休克治疗指南》对脓毒休克的定义，在此基础上，为实现平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)达到65 mmHg的“初始目标”，经有效的液体复苏后，去甲肾上腺素使用剂量仍然>0.5 μg/(kg·min)[1-2]。采用随机数字表法分为进行常规治疗的对照组和常规治疗加参附注射液治疗的观察组，每组40例，患者入院后按预先生成的随机分组分别入组。排除标准：患者入ICU 48 h内死亡，ICU住院期间放弃治疗，复合使用肾上腺素、血管加压素、多巴胺等其他血管升压药。对照组40例，其中：男27例，女13例；年龄(55.9±11.7)岁；预计体质量(predicted body weight，PDM)[9](50.0±9.9)kg；入院急性生理与慢性健康评价Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)评分(23.7±5.7)分；多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)评分(14.6±3.6)分。观察组40例，其中：男22例，女18例；年龄(50.0±10.0)岁； PDM(58.1±11.5)kg；APACHEⅡ评分(27.5±7.6)分；MODS评分(15.8±2.5)分。2组一般资料比较均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 所有患者入ICU均按《拯救脓毒症患者行动：国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南：2012》行“集束化治疗”[1]。3 h内完成的项目：(1)检测血乳酸水平；(2)应用抗生素前获取血液培养标本；(3)使用广谱抗生素；(4)低血压或血乳酸≥4 mmol/L时按30 mL/kg给予晶体液。6 h内完成的项目：(1)对早期液体复苏无效的低血压应用血管升压药维持MAP≥65 mmHg；(2)当经过容量复苏后仍持续性低血压或早期血乳酸≥4 mmol/L时测量中心静脉压和测量中心静脉血氧饱和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)；(3)如果早期血乳酸水平升高，应重复进行测量。在进行初期复苏的最初6 h内，复苏目标为：中心静脉压8～12 mmHg，MAP≥65 mmHg，尿量≥0.5 mL/(kg·h)，ScvO2为70%。观察组在常规治疗基础上以20 mL/h持续静脉泵入参附注射液100 mL/d至去甲肾上腺素撤离。观察2组患者治疗24 h后的乳酸、乳酸清除率、尿量、ScvO2，ICU住院期间使用去甲肾上腺素总剂量、去甲肾上腺素总持续时间、输注去甲肾上腺素剂量>0.5 μg/(kg·min)持续时间，MAP达标时间、ICU住院时间、ICU住院死亡率。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析，计量资料符合正态分布者采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗24 h后组织灌注指标比较 观察组患者治疗24 h后乳酸、乳酸清除率、尿量、ScvO2显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组灌注指标比较

2.2 2组患者去甲肾上腺素使用情况和临床结局比较 观察组患者输注去甲肾上腺素总持续时间显著低于对照组(P<0.05)，但2组患者去甲肾上腺素总剂量、MAP达标时间、ICU住院时间、ICU住院死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者去甲肾上腺素使用情况和临床结局比较

3 讨 论

Bassi等[2]将去甲肾上腺素使用剂量>0.5 μg/(kg·min)定义为“难治性休克”。尽管输注的去甲肾上腺素剂量本身并不能预测患者28 d死亡率[10]，但对去甲肾上腺素高剂量依赖的患者存在较高死亡风险[11-13]。可见采用最低有效剂量升压药物维持血流动力学稳定，最大限度减少药物缩血管效应，对改善重要器官灌注和功能状态以及重症患者临床预后具有重要意义。“正虚毒损、本虚标实”为脓毒症的基本病机特点，严重脓毒症属于“瘀毒内盛，损伤正气，耗气，伤阴，损阳”导致“虚实互存”的病理状态，针对该症的病机、病理特点，治疗上可采用“扶正祛邪法”，参附注射液100 mL每日1次是目前推荐的中药治疗严重脓毒症和脓毒休克的方案之一[14]。

参附注射液在优化脓毒休克血流动力学、降低器官功能障碍发生率方面的效果得到较多肯定，但是否能降低该类患者死亡率尚存在争议[15-16]，且以往研究选择的对象并非是完全对升压类药高剂量依赖的难治性脓毒休克患者。为升压类药高剂量依赖甚至无反应的脓毒休克患者寻找更多补救措施，尽可能优化其血流动力学和组织器官灌注并最大限度改善临床预后是实际临床工作的重点和难点。本研究选择去甲肾上腺素使用剂量>0.5 μg/(kg·min)的难治性脓毒休克患者为对象，在常规液体复苏和去甲肾上腺素维持循环稳定基础上加用参附注射液100 mL/d至去甲肾上腺素撤离，虽然对患者早期复苏的MAP达标时间并无显著改善，但加用参附注射液治疗组患者去甲肾上腺素大剂量输注时间和总输注时间显著降低，患者去甲肾上腺素更容易撤离，而对照组在早期复苏成功甚至在循环“相对”稳定后数天内需要低剂量去甲肾上腺素维持的时间更长，同时患者治疗24 h后组织灌注指标更优。这可能与参附注射液改善患者心功能、减轻全身炎症反应、改善组织灌注和器官功能的作用有关。

研究表明，短时间大剂量使用儿茶酚胺类药物并无明显不良后果，而去甲肾上腺素剂量>1 μg/(kg·min)或肾上腺素剂量>0.4 μg/(kg·min)输注超过5 h会导致显著不良临床结局[17]。该研究中参附注射液治疗组患者“暴露”在输注去甲肾上腺素尤其是高剂量去甲肾上腺素的时间显著降低，且参附注射液治疗组去甲肾上腺素使用总剂量略低于对照组，但患者ICU住院时间和ICU死亡率未见显著改善，参附注射液能否通过降低患者对去甲肾上腺素时间/剂量依赖而改善患者临床预后可能需要更多大样本研究。

综上所述，在难治性脓毒休克患者中静脉输注参附注射液100 mL/d能够降低患者对去甲肾上腺素的剂量/时间依赖，参附注射液对此类患者临床结局的影响尚需进一步研究。

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