心脉隆注射液对活动期感染性心内膜炎行体外循环下心脏瓣膜置换术后患者心功能的影响

吴卞梁 黄义洲 刘月 袁林芳 赵文静

徐州医科大学附属医院 1麻醉科，2重症医学科（江苏徐州221000）

目前最新的活动期感染性心内膜炎（AIE）治疗方案，已由保守治疗为主转变为以外科治疗为主的内外科综合治疗［1]。多项研究［2-5]显示，早期外科干预治疗感染性心内膜炎（IE）与传统的抗感染治疗相比可明显改善患者的预后，而且并不增加手术病死率［2-4]。因此对于AIE的瓣膜置换术逐年增多，由于AIE患者心脏瓣膜结构和功能破坏明显，术前血流动力学不稳，加上体外循环的影响，术后心功能不全甚至心力衰竭发生较普遍［5]。心脉隆注射液为国内研发的新药，对心血管系统具有多方面积极作用［6]。临床上将其用于多种原因所致心力衰竭治疗，取得了很好的疗效［7]。但其对于心脏术后心功能的作用却鲜有报道，尤其是对于AIE行瓣膜置换术这类高风险患者，传统的抗心衰治疗效果不佳，术后仍有相当一部分患者发生心力衰竭，出现严重的心血管方面并发症。本研究拟在传统治疗药物基础上加用心脉隆注射液探究其对于这类患者术后心功能的作用，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究通过医院伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

选择2016年11月至2017年12月拟在本院行心脏瓣膜术的感染性心内膜炎患者，术前一天均进行经胸心脏超声（TTE）评估心功能，筛选出拟在CPB下行心脏瓣膜置换术的患者92例。纳入标准：（1）性别不限，年龄18～70岁，体质指数18～30 kg/m2；（2）ASA分级Ⅱ-Ⅳ级，心功能分级Ⅱ-Ⅳ级；（3）感染性心内膜炎活动期（AIE），IE诊断采用美国Duke大学最新发布的诊断标准［8]：术前继续使用抗生素治疗，入院后至术前持续发热或持续血培养阳性，或心脏手术标本病理提示活动性炎症的IE患者。排除标准：（1）麻醉诱导后经食道超声心动图（TEE）更改手术方式者；（2）术前使用麻醉性药品者；（3）肝肾功能严重受损者；（4）非首次心脏手术者。C组有8例、X组有6例术中更改为瓣膜成形术。最终有78例患者纳入试验，其中常规治疗对照组38例，心脉隆辅助常规治疗组40例。随即分组结果被装入密封不透明的信封中，由专人保管并在术后分组给药时才被拆封。

1.2 方法无术前用药，术中麻醉诱导及维持用药一致，在局麻下行桡动脉穿刺置管，行连续动脉压监测，麻醉诱导后行中心静脉穿刺置管用于测定中心静脉压和输注血管活性药物，维持患者的心率和血压在正常范围内。根据术前的血培养结果，术后给予敏感抗生素治疗4～6周。所有患者术后直接转入ICU，入室后由指定医生对每位患者进行急性生理学及慢性健康评估（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）标准评估患者的疾病严重程度；常规监测患者的血压（BP）、心率（HR）、呼气末二氧化碳分压（PetCO2）、脉氧饱和度（SpO2）等指标。均采用压力控制模式支持呼吸，潮气量6～8 mL/kg，吸入氧浓度为40%，PEEP3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），维持PetCO235～45 mmHg。术后镇静镇痛均采用右美托咪定联合瑞芬太尼静脉匀速泵入。根据ICU的镇痛评分表（behavioral pain scale，BPS）及Ramsay镇静评分表每两个小时进行一次评分，保证每位患者的BPS评分在3～5分、Ramsay评分在2～4分，患者处于浅镇静状态。根据最新专家共识，心脉隆注射液以5日为一疗程，连续使用两个疗程［8]。X组在常规治疗的基础上给予心脉隆注射液5～10 mg/kg，静脉滴注（加5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠溶液200 mL，滴速20～30滴／min）。首次使用需做皮肤过敏试验。2次/d，共10 d。C组在常规治疗基础上给予等量的生理盐水，2次/d，共10 d。当患者清醒且无明显躁动，肌力完全恢复，循环功能稳定，动脉血氧分压＞90 mmHg时拔除气管导管。分别于手术开始前、手术结束即刻（T1）、心脉隆使用5 d后（T2）、心脉隆使用10 d后（T3）采用经食管超声心动图（TEE）测量并记录两组患者的中心静脉压（CVP）、心脏左室射血分数（LVEF）、左室舒张末内径（LVDd）、计算心指数（CI）；术前的TEE主要用于评估心脏瓣膜功能，决定手术方式，术后即刻TEE主要是评估瓣周漏、瓣膜功能及测定患者的心功能，以帮助外科医生做出及时调整。在T1、T2、T3时间点，抽取每位患者颈内静脉血样5 mL用于检测C反应蛋白（CRP）及N末端脑钠肽前体（NT_proBNP）的浓度；记录苏醒时间、拔管时间、ICU停留时间、术后血管活性药物使用时间、术后24 h引流量、住院时间、严重并发症发生率（如严重心律失常、心力衰竭、严重肺水肿、心源性休克、肾功能衰竭等）和术后60 d病死率。

1.3 观察指标记录患者术前的一般情况，术中情况，入ICU后的生命体征；手术结束即刻（T1）、心脉隆使用5 d后（T2）、心脉隆使用10 d后（T3）TEE测量的两组患者中心静脉压（CVP）、心脏左室射血分数（LVEF）、左室舒张末内径（LVDd）、计算心指数（CI），T1、T2、T3时间点的C反应蛋白（CRP）及N末端脑钠肽前体（NT_proBNP）的浓度；患者苏醒时间、拔管时间、ICU停留时间、血管活性药物使用时间、术后24 h引流量、术后住院时间、严重并发症发生率（如严重心律失常、心力衰竭、严重肺水肿、心源性休克、肾功能衰竭等）和术后60 d病死率。

1.4 统计学方法应用SPSS19.0软件进行数据分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内比较采用重复测量方差分析，计数资料比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料的比较2组患者的年龄、性别比、体质指数、ASA分级等术前情况，手术类别、手术时间、CPB时间等术中情况及Ramsay评分、BPS评分等术后情况差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 各时间点CVP、CI的比较T1时间点两组患者CVP、CI差异无统计学意义（P＞ 0.05）；在T2、T3时间点，与C组比较，X组的CVP水平明显下降，CI水平明显升高（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者术前、术中及术后情况的比较Tab.1 Comparison of preoperative,intraoperative and postoperative conditions among 2 groups x±s

表2 两组患者CVP及CI的比较Tab.2 Comparison of CVPand CIamong 2 groups ±s

表2 两组患者CVP及CI的比较Tab.2 Comparison of CVPand CIamong 2 groups ±s

注:与C组比较，#P ＜0.05

组别C组X组P值例数38 40 CVP（mmHg）T1 14.3±2.7 14.8±3.1＞0.05 T2 12.2±3.0 10.7±2.2#＜0.05 T3 10.8±2.4 8.3±1.9#＜0.05 CI[L/（min·m2）]T1 2.20±0.57 2.15±0.64＞0.05 T2 2.67±0.51 2.96±0.55#＜0.05 T3 2.88±0.47 3.10±0.38#＜0.05

表3 两组患者LVEF、LVDd的比较Tab.3 Comparison of LVEFand LVDd among 2 groups ±s

表3 两组患者LVEF、LVDd的比较Tab.3 Comparison of LVEFand LVDd among 2 groups ±s

注：与C组比较，*P＞0.05，#P＜0.05；与T1时间点比较，△P＞0.05

组别C组X组P值例数38 40 LVEF（%）T1 46.7±6.5 47.1±5.9*＞0.05 T2 47.9±5.7 49.7±5.3#＜0.05 T3 49.5±6.1 52.7±6.2#＜0.05 LVDd（mm）T1 58.8±0.16 59.0±0.14*＞0.05 T2 58.4±0.11△58.2±0.12*△＞0.05 T3 58.3±0.09△57.9±0.07*△＞0.05

表4 两组CRP、NT_proBNP的比较Tab.4 Comparison of CRPand NT_proBNPamong 2 groups ±s

表4 两组CRP、NT_proBNP的比较Tab.4 Comparison of CRPand NT_proBNPamong 2 groups ±s

注：与C组比较，*P＞0.05；#P＜0.05

组别C组X组P值例数38 40 CRP（mg/L）T1 34.2±4.6 35.1±4.6*＞0.05 T2 24.8±4.4 16.7±4.0#＜0.05 T3 10.5±3.8 5.9±2.4#＜0.05 NT_proBNP（pg/mL）T1 3425.5±536.7 3487.3±521.6*＞0.05 T2 2483.4±412.7 1876.4±388.6#＜0.05 T3 1245.2±213.7 745.2±101.3#＜0.05

2.3 各时间点LVEF、LVDd的比较T1时间点两组患者的LVEF、LVDd差异无统计学意义（P＞0.05）；T2、T3时间点，X组的LVEF值较C组明显升高（P＜0.05），LVDd值较C组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 各时间点CRP、NT_proBNP的比较T1时间点两组患者的CRP、NT_proBNP差异无统计学意义（P＞ 0.05）；T2、T3时间点，X组的CRP及NT_proBNP浓度较C组明显下降（P＜0.05）。见表4。

2.5 术后各指标的比较两组患者术后的苏醒时间、术后24 h引流量及术后住院时间差异无统计学意义（P＞0.05）；在ICU期间C组有1例（男性、年龄74岁）因严重肺动脉高压治疗无效死亡；术后随访60天，C组共有3例患者死亡，X组1例出现死亡，两组患者术后60 d病死率差异无统计学意义（P＞0.05）；与C组比较，X组的拔管时间、ICU停留时间、血管活性药物使用时间，严重心律失常、心力衰竭、严重肺水肿的发生率明显降低（P＜0.05）。见表5。

2.6 药物不良反应情况治疗过程中，X组有1例患者出现输液部位轻微皮肤瘙痒，无明显不适症状，未行特殊处理，自行缓解；还有1例患者用药第3天出现轻度头晕症状，当天缓解，未行特殊治疗，后继续用药未复发，其他患者均未出现不良反应。

3 讨论

目前大量研究证实，对于AIE患者早期的外科干预治疗优于传统的保守治疗［2-4]。因此对于AIE的瓣膜置换术逐年增多，但AIE往往累及左心，多侵犯主动脉瓣、二尖瓣，或累及其他瓣膜及心脏重要结构，瓣膜毁损严重。相当一部分患者术前即存在心力衰竭，围术期管理难度很大［5]。而进行心脏瓣膜置换术时，直接的外科创伤、体外循环、心肌缺血-再灌注损伤、心肌水肿及体外循环结束后心脏前后负荷的严重失调等因素又进一步加重了术后心功能不全及心力衰竭的程度［9]。因此对于在CPB下行心脏瓣膜置换术的AIE患者，术后心功能的管理是ICU工作的重点。目前传统的药物治疗主要以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或受体拮抗剂（ARB）、利尿剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、强心剂及血管扩张剂治疗为主［10]。虽然术后心衰的发病率较前有很大改善，但仍有相当一部分患者术后反复出现心衰症状，导致拔管时间延长、ICU停留时间延长。

表5 两组患者术后各指标的比较Tab.5 Comparison of postoperative conditions among 2 groups ±s

表5 两组患者术后各指标的比较Tab.5 Comparison of postoperative conditions among 2 groups ±s

注：与C组比较，*P＜0.05

指标苏醒时间（h）血管活性药物使用时间（h）拔管时间（h）ICU停留时间（h）术后住院时间（d）术后24 h引流量（mL）心律失常率（%）肺水肿率（%）心力衰竭率（%）肺动脉高压率（%）其他并发症率（%）术后60 d病死率（%）C组（n＝38）13.1±5.3 40.2±7.0 45.8±6.1 69.3±8.2 18.0±10.3 183.5±52.2 23.7 26.3 23.7 21.1 5.2 7.9 X组（n＝40）12.5±6.4 30.9±5.9*40.2±6.7*61.4±7.8*17.7±9.9 176.4±48.9 5.0*7.5*5.0*2.5*5.0 2.5

心脉隆注射液是我国研发的新药，由美洲大蠊干品经过浸渍、减压浓缩、分离得到心脉隆浸膏再溶解后制成，有效成分为利尿肽、核苷酸、肌苷及复方活性氨基酸［11]。

近年来大量研究［12]发现：心脉隆注射液对心血管系统具有多方面积极作用：（1）促进心肌细胞Ca2+内流，温和持久的增加心肌收缩力；（2）扩张血管，降低肺动脉压，肺毛细血管内压；（3）扩张冠脉，增加冠脉血流量，抑制氧自由基介导的心肌损伤；（4）扩张肾血管，增加肾血流量，利尿，从而达到强心，利尿，扩血管，调节神经内分泌和体液因子的多种抗心力衰竭的作用［13]。研究［14]还发现 ，心脉隆注射液能有效降低血清CA125与N末端脑钠肽前体水平，提高LVEF，改善病人的心功能。

本研究结果显示：在传统治疗药物基础上加用心脉隆注射液辅助治疗后。患者的CRP及NT-proBNP浓度较用药前明显下降，且较常规治疗的对照组下降更加明显（P＜ 0.05），与石慧荣等［12]的研究一致，进一步证实了心脉隆对心脏术后心功能的改善作用。而且与对照组比较，在心脉隆使用第一个及第二个疗程后，心脉隆组的LVEF、CI明显升高，CVP明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。这与心脉隆注射液能扩张肺动脉，降低肺动脉压力、肺毛细血管内压，降低心脏前后负荷的机制有关［9]。但在T2及T3时间点两组的左室舒张末内径（LVDd）虽较T1时都有所减小，但两组指标比较差异无统计学意义，这可能与本试验的样本量较少及观察时间较短有关，两者间具体的变化关系还需进一步研究。

本研究还发现，与传统治疗对照组比较，心脉隆组术后血管活性药物使用时间、拔管时间、ICU停留时间均明显缩短（P＜0.05）；且心律失常、心功能衰竭、严重肺水肿及肺动脉高压发生率均明显下降（P＜0.05）。两组患者的术后住院时间及术后60 d病死率差异并无统计学意义，这可能与本研究样本量较少及随访时间短有关，后续仍需大样本研究验证，但相比对照组而言，心脉隆治疗组患者心功能改善更明显、术后心血管方面严重并发症更少、死亡率有所下降、患者的生活质量提高、医疗费用有所减少。

综上所述，心脉隆注射液能有效降低活动期感染性心内膜炎行CPB下心脏瓣膜置换术后患者的CVP水平，提高LVEF及CI水平，降低血CRP及NT_proBNP浓度，改善临床症状，降低严重心血管并发症发生率，对术后心功能有明显的改善作用。另外，该药物过敏试验阳性率低，应用过程中不良反应发生率低、使用安全，可作为此类患者术后用药参考。但其对左心室舒张末期内径及患者远期预后的影响仍待进一步的研究。