不同剂量阿托伐他汀钙片对急性脑梗死病人血脂代谢、动脉粥样硬化及炎性因子的影响

，，，，，

脑梗死是一类以动脉粥样硬化为病理基础的缺血性疾病，又称为缺血性脑卒中，指由脑部血液供应障碍引起的脑组织缺血、缺氧、坏死从而出现神经功能缺损的一类临床综合征[1]。已有研究证实，颈动脉粥样硬化是脑梗死的病理基础，血脂水平的变动是动脉粥样硬化的主要因素，而炎症反应可参与动脉粥样硬化斑块的始动和发展，同时也是造成动脉粥样硬化斑块不稳定的重要因素[2-3]。阿托伐他汀钙片是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，为他汀类药物的一种，是临床上治疗急性脑梗死的常用药物，其在降脂、抗炎及消退粥样硬化斑块等方面的功效已为临床所证实[4-5]。然而，关于阿托伐他汀钙片治疗急性脑梗死的用药剂量尚存在一定的争议，本研究采用临床随机对照试验探讨不同剂量阿托伐他汀钙片对急性脑梗死血脂代谢、动脉粥样硬化及炎性因子的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2014年3月—2016年8月我院收治的急性脑梗死病人134例为研究对象。纳入标准：①经头颅CT及磁共振成像(MRI)证实，符合中华医学会制定的脑梗死诊断标准[6]；②经颈动脉彩超检测明确颈动脉内膜中层厚度(IMT)≥0.8 mm；③首次发病，入院确诊时病程<24 h；④一般资料完整，病人及家属签署知情同意书。排除标准：①参与本研究前有他汀类药物用药史者或对阿托伐他汀钙片过敏者；②伴心、肝、肾功能不全者；③伴急性炎症疾病、免疫系统疾患、恶性肿瘤及精神疾病者；④伴糖尿病且血糖控制不好。采用随机数字表及随机余数分组法分为观察组(67例)和对照组(67例)。观察组，男37例，女30例；年龄45岁～82岁(62.58岁±4.89岁)；病程3 h～24 h(13.78 h±3.82 h)；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分(7.36±1.78)分。对照组，男35例，女32例；年龄43岁～80岁(62.13岁±4.12岁)；病程2 h～24 h(13.95 h±3.91 h)；NIHSS评分(7.41±1.92)分。两组病人的性别、年龄、病程及NIHSS评分等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审核批准通过。

1.2 治疗方法 两组均给予标准化缺血性脑卒中治疗[7]，包括根据病情针对性给予抗血小板聚集、降糖治疗、控制血压、改善脑组织循环、保护神经系统及基础疾病治疗，并经静脉给予营养液，维持电解质平衡等。观察组病人每晚入睡前口服阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，生产批号2014021608，规格10 mg/片)20 mg，1次/日。对照组病人每晚入睡前口服阿托伐他汀钙片(药物生产厂家、批号及规格同观察组)10 mg，1次/日。两组均连续治疗24周，治疗期间定期检测病人肝功能，若发现肝功能明显异常则停药，若无法继续治疗则退出本研究。

1.3 观察指标 分别于确诊后次日(治疗前)和治疗24周后(治疗后)清晨采集空腹静脉血3 mL，检测以下指标：①血脂：采用美国贝克曼AV5800型全自动化分析仪直接检测总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及三酰甘油(TG)。②动脉粥样硬化指标，采用PHILIPS IU22彩色多普勒超声诊断仪，探头频率7 MHz～12 MHz，分别检测双侧颈总动脉远端2 cm、分叉处、颈内外动脉近端1 cm处，每处检测3次取其平均值为IMT值，测量并记录斑块面积。③炎性因子指标，采用酶联免疫吸附法测定超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平，采用双抗体夹心酶联免疫分析法测定血清白细胞介素-6(IL-6)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平。④记录两组治疗期间药物相关不良反应发生率。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血脂水平比较 治疗前，两组TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后，TC、TG、LDL-C及HDL-C水平较治疗前均有改善(P<0.05)，且两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血脂水平比较(±s) mmol/L

2.2 两组治疗前后动脉粥样硬化指标比较 治疗前两组病人的IMT值及颈动脉斑块面积比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后，两组IMT值明显降低，颈动脉斑块面积明显缩小，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗后两组IMT值、颈动脉斑块面积比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后动脉粥样硬化指标比较(±s)

2.3 两组治疗前后炎性因子比较 治疗前两组病人血清hs-CRP、IL-6、MMP-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后，两组病人血清hs-CRP、IL-6、MMP-9水平较治疗前均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗后两组hs-CRP、IL-6、MMP-9水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后hs-CRP、IL-6、MMP-9水平比较(±s)

2.4 药物相关不良反应 治疗期间，两组病人均未出现血、尿、便常规及肝、肾功能异常，无因严重不良反应而退出本研究病例。观察组出现2例消化道反应，1例失眠，药物相关不良反应发生率为4.48%(3/67)；对照组出现1例消化道反应，1例下肢水肿，药物相关不良反应发生率为2.99%(2/67)。两组药物相关不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.743，P=0.712)。所有发生不良反应的病人经对症处理后好转，未出现严重后果。

3 讨 论

颈动脉粥样硬化斑块的不稳定性是引发急性脑梗死的重要因素，是脑梗死发病的病理基础，也可以作为评估临床治疗效果的重要指标。血脂水平异常(TC、TG、LDL-C水平过高，HDL-C水平过低)是构成动脉粥样硬化的重要因素之一，而炎症反应是脑梗死发病与病情进展的重要因素[8]。大量病理及影像学研究已证实急性脑梗死病人多数由不同程度动脉粥样硬化斑块破裂继发动脉血栓引起，多数伴有颈内动脉内膜中层厚度增加或颈动脉斑块形成[9]。他汀类药物除了具有降低TC、TG、LDL-C作用外，还具备抑制金属蛋白酶活性、延缓动脉粥样硬化、稳定斑块、改善血管内皮功能及减轻血管炎症反应等作用[10]。阿托伐他汀钙是临床上常用的一种他汀类药物，其通过促进血管再生从而维持颅脑内小血管血流的有效性，亦可通过刺激组织纤溶酶原激活物生成拮抗酶抑制物活性，加快局部血流促进脑循环，保护脑细胞，纠正神经功能损伤。

本研究显示，治疗后两组病人TC、TG、LDL-C水平较治疗前明显降低，HDL-C水平明显升高，但观察组改善情况优于对照组，差异均有统计学意义。提示口服20 mg/d的阿托伐他汀钙较10 mg/d更能改善急性脑梗死病人的血脂水平，改善血脂代谢。阿托伐他汀通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性而减少胆固醇合成，通过增加肝细胞表面LDL-C受体mRNA的表达增加LDL-C受体数量和增强其活性，增强血浆LDL-C的清除能力[11]；同时，阿托伐他汀通过抑制TG的生成而升高HDL-C浓度，可有效延缓动脉粥样硬化进程。本研究中，治疗后两组病人IMT值和颈动脉斑块面积均明显降低，但观察组降低程度优于对照组。提示口服20 mg/d的阿托伐他汀钙能够更好地缓解急性脑梗死病人颈动脉斑块硬化病程，起到稳定斑块或缩小斑块的作用。

hs-CRP是一种急性特异性时相蛋白，是敏感的炎症反应指标之一，当机体组织发生损伤、缺血、缺氧时，其血清hs-CRP浓度会急剧升高，可达到正常生理浓度的好几倍，其直接参与了脂质过氧化、动脉炎症及内皮细胞功能失常等一系列病理过程。IL-6是活化T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，可使B细胞前体成为产生抗体的细胞和集落刺激因子协同，能够增强自然杀伤细胞的裂解功能，在机体中，IL-6通过与肿瘤坏死因子-α的协调作用促进免疫反应的发生，其参与了斑块的形成和斑块破裂的过程[12]。由于斑块中聚焦了大量巨噬细胞和血管内皮细胞，可释放多种基质金属蛋白酶，能弱化纤维帽和裂解细胞外基质，破坏斑块的稳定性，其中以MMP-9的敏感性较好，是评价心脑血管疾病的有效指标。hs-CRP、IL-6和MMP-9是反映机体炎症反应情况的重要因子。本研究显示，治疗后两组病人血清hs-CRP、IL-6和MMP-9水平明显降低，且观察组降低程度优于对照组，差异均有统计学意义。提示口服20 mg/d的阿托伐他汀钙能够更好地抑制炎症因子的释放，抑制炎症反应。

两组病人均未出现血、尿、便常规及肝、肾功能异常等严重药物相关不良反应，两组病人消化道反应、下肢水肿、失眠等药物相关不良反应的发生率比较差异无统计学意义。经对症处理后好转，未发生严重的不良后果。提示20 mg/d的阿托伐他汀钙片治疗急性脑梗死具有良好的用药安全性。

综上所述，20 mg/d的阿托伐他汀钙片治疗急性脑梗死安全有效，可显著改善病人血脂代谢、颈动脉粥样硬化及炎性因子水平。