腹腔热灌注化疗对根治术后进展期胃癌的治疗研究进展

杨轩 郑松*

胃癌是消化道系统常见恶性肿瘤，近年来我国胃癌发生率也呈逐年上升的趋势。因早期胃癌临床症状的隐蔽性，多数胃癌患者确诊时已是进展期，而根治性切除术是治疗进展期胃癌的主要措施。然而，进展期胃癌术后的5年生存率仅为30%～60%，且术后单纯辅助化疗效果不佳，复发转移率较高。而胃癌特有的转移方式——腹膜种植转移是影响腹腔内肿瘤疗效的主要原因。近年来，腹腔热灌注化疗联合根治术后全身化疗为胃癌治疗的研究取得了新的进展。本文对近年来国内外应用腹腔热灌注化疗联合全身化疗对胃癌D2根治术后患者的疗效情况作一综述。

1 胃癌根治术后复发及转移情况

进展期胃癌根治术后经全身化疗，肿瘤复发、转移的发生率仍较高。Lee等在2013年报道805例胃癌D2根治术后病例，发生术后复发转移245例，其中腹膜转移率高达58.8%，其中位生存期甚至比其他远处转移的病例更短［1］。相比之下，结直肠癌同样作为常见的消化道恶性肿瘤，其根治术后的腹膜转移率仅为4%～19%［2］。由此可见，较结直肠癌而言，胃癌的腹膜转移发生率更高。对于进展期胃癌患者而言，根治术后仅给予全身化疗尚不能有效控制肿瘤复发转移，而腹水、疼痛等伴随症状也严重影响患者术后的生活质量。由此可见，尽管已行根治手术，进展期胃癌术后的复发转移情况仍不乐观，如何有效控制复发转移的发生仍是目前亟待解决的问题。

2 腹腔热灌注化疗的机制及优点

腹腔热灌注化疗是将热疗、腹腔化疗及腹腔灌洗三者有机结合的一种技术。因胃属于腹腔脏器，尽管已行D2根治术，手术后游离肿瘤细胞常导致肿瘤在腹腔内的复发和转移，常规全身化疗的药物在腹腔内发挥作用时浓度已较低，难以彻底杀灭残留细胞，此时腹腔热灌注化疗不仅能够彻底杀灭游离癌细胞，同时还有着较好的抗癌效果，能够有效预防肿瘤在腹腔内的复发与转移［3］。因血-腹膜屏障的存在，全身化疗对复发及转移灶的治疗效果并不理想。而腹腔热灌注化疗与全身化疗相比，在治疗腹膜转移、恶性腹水等方面有明显优势，也更具针对性。除术后行腹腔热灌注化疗，术中进行也是常用治疗模式。术中行腹腔热灌注化疗还具有以下优点：（1）减少肿瘤细胞种植在手术创面的机会；（2）术中肿瘤负荷最小，对化疗更为敏感；（3）腹腔粘连尚未形成，腹膜能以最大面积与化疗药物接触［4-5］。

3 国内外腹腔热灌注化疗的临床应用

3.1 术后腹腔热灌注化疗 （1）欧美：PHOENIX-GC Ⅲ期临床研究结果显示，腹腔灌注或对有腹水的胃癌腹膜转移患者有获益［6］。2014年美国进行的一项前瞻性随机试验---GYMSSA试验，将17例（剔除1例）胃癌术后患者随机分为腹腔热灌注化疗联合全身化疗组（治疗组）和单纯全身化疗组（对照组），结果显示治疗组平均生存期明显长于对照组［7］，尽管此项研究入组病例规模较小，尚不能作为有力的循证依据，但在“腹腔热灌注化疗成为胃癌术后有效的辅助治疗方法”这一方面产生了积极的影响。法国一团队对1125例经手术联合腹腔热灌注化疗的腹膜转移癌患者（其中127例来源于胃癌）进行回顾性研究，结果表明手术联合腹腔热灌注化疗的治疗模式可提高腹膜转移癌患者的长期生存率［8］。（2）亚洲：近年来，国内越来越多的研究表明，胃癌根治术后给予全身化疗联合腹腔热灌注化疗与仅单纯全身化疗相比，其生存率明显更高、复发率更低、安全性更可靠，患者生存质量也有明显提高［9］。2014年吴稚冰等纳入41例胃癌D2根治术后病例，全部在术后1个月接受紫杉醇+5-FU静脉化疗，并联合顺铂腹腔热灌注化疗，结果显示中位无病生存期为40.8个月，中位总生存期为48.0个月，术后1、2、3年复发率分别为14.6%、26.8%和46.3%，该治疗方法能够提高局部进展期胃癌术后的生存率、降低复发率［10］。李心国等对128例进展期胃癌患者进行研究，治疗组的复发转移率均显著低于对照组，而两组在骨髓抑制、消化道反应、末梢神经炎等方面的副作用未见明显差异［11］。在亚洲其他地区，新加坡及日本的临床研究显示，腹腔热灌注化疗对于胃癌术后腹膜转移的患者有一定疗效，且未发生与该治疗相关的死亡［12］。此外，多项随机研究证据已证明腹腔热灌注化疗对减少胃癌术后腹膜复发、延长生存期的优势作用，但仍需要更大规模的研究支持其作为胃癌术后腹膜复发转移的标准治疗方式［13］。

3.2 术中腹腔热灌注化疗 除了根治术后全身化疗后给予腹腔热灌注化疗，近年来，减瘤手术与术中热灌注化疗相结合的模式也已在临床上普遍应用，且效果较为理想［14］。对比仅予手术治疗的患者，术中同时予以腹腔热灌注化疗患者的复发率有所降低，同时生存率也有提高［15］。朱正纲对其既往关于术中腹腔热灌注化疗的研究，发现术中行腹腔热灌注化疗的患者术后腹膜复发率明显降低，中位生存期较对照组延长，且术后5年内的生存率也有显著提高［16］。

4 腹腔热灌注化疗的安全性

杭州一肿瘤热疗中心的研究显示，进展期胃癌根治术后患者在接受腹腔热灌注化疗联合静脉化疗后，Ⅲ级和Ⅳ级骨髓抑制、恶心呕吐的发生率＜10%，而Ⅰ级和Ⅱ级的血液毒性、恶心呕吐、肝肾心功能异常、乏力、神经毒性等不良反应均耐受良好［17］。2017年的《中国肿瘤热疗临床应用指南》中提到，腹腔热灌注化疗的常见不良反应及并发症大多是由灌注液中化疗药物浓度过高造成，多数可通过减低药物浓度来避免［18］。

5 总结与展望

腹腔热灌注化疗作为一种辅助治疗方法，可与其他各种治疗相结合，形成多种治疗模式—“HIPEC+”，其一，在根治手术后行腹腔热灌注化疗联合全身化疗，其二，在手术中行腹腔热灌注化疗，术后予全身化疗，二者均可延长患者生存期、提高生活质量［19］。同时，腹腔热灌注化疗对术后复发转移具有一定的防治作用，治疗过程也相对安全。然而，无论是术中进行，还是术后联合全身化疗，腹腔热灌注化疗仍未作为一种标准治疗方法，也未被国内外任何指南明确承认，甚至未曾写入二线、三线治疗方案中。在现有的临床研究中，样本量小、随访时间短等因素对生存期的评估也有所影响。但众多研究表明腹腔热灌注化疗联合全身化疗对进展期胃癌术后的生存、复发转移均有积极影响，表明其在临床应用中是具有一定价值，如何延续并扩大这种价值则是未来要继续研究的课题，而大样本、多中心、前瞻性无疑是未来此项研究的基础，也是得出高可信度研究结果的条件。