Lynch综合征相关肿瘤概述

司婧文，申彦

遗传性肿瘤综合征虽然仅占肿瘤的一小部分，但该病患者的肿瘤发病风险显著高于普通人群，而且其亲属发生肿瘤的风险也会显著增高，或者肿瘤的发病年龄提早。Lynch综合征（Lynch syndrome）是一种已被公认的遗传性肿瘤综合征，也是最常见的遗传性肿瘤综合征，为常染色体显性遗传疾病。Lynch综合征是引起遗传性结直肠癌最常见的病因，也是目前唯一已知的遗传性子宫内膜癌的病因。除此之外，与Lynch综合征相关的其他肿瘤包括卵巢癌、胃癌、尿路上皮癌和小肠癌，还有一些不太常见的肿瘤，如脑胶质瘤、胆管癌、胰腺癌和前列腺癌等。现介绍Lynch综合征的遗传学特征、诊断以及其相关肿瘤的临床病理特征，阐述该综合征的肿瘤发病风险、筛查手段和管理策略。

1 Lynch综合征的遗传学特征

Lynch综合征的致癌倾向起源于其一系列的错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白的基因组改变。与Lynch综合征密切相关的4个MMR基因是MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。MMR 基因负责纠正DNA复制过程中DNA序列的插入或缺失，其突变会导致DNA复制过程中出现碱基错误配对。错误配对的碱基在广泛分布于基因组中的短串联重复DNA序列（微卫星区域）不断累积，使微卫星区域发生突变，导致微卫星区域的延长或缩短，这种微卫星序列长度的不确定性被称为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）。随着时间的发展，MSI影响相关基因的重要细胞蛋白的合成，最终导致肿瘤的发生。因此，MSI是Lynch综合征特征性的遗传学标志[1]。

2 Lynch综合征的诊断

Lynch综合征又称为遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC），国际合作组织制定了Lynch综合征的临床诊断标准（Amsterdam 1和2），美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）制定了 Lynch 综合征的临床筛查标准Bethesda标准，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）对上述标准进行了补充，但由于Amsterdam和Bethesda标准都是针对结直肠癌患者制定的，对于尚仅表现出或首先表现出子宫内膜癌的可疑Lynch综合征患者敏感度不高，远不如对可疑人群进行全面的MMR筛查。

MMR基因中MLH1、MSH2、MSH6和PMS2这4个基因的胚系突变是Lynch综合征的确诊指标。检测方法包括聚合酶链反应（PCR）扩增或对MMR蛋白的免疫组织化学分析。免疫组化检测4种MMR蛋白的表达是最简便易行且经济的方法，MMR蛋白定位在细胞核，阴性表达即为MMR基因功能缺陷，提示Lynch综合征。

约 70%～85%的Lynch综合征是由 MLH1或MSH2突变引起的，余15%～30%多由MSH6和PMS2突变引起[2]。但MLH1启动子甲基化导致MMR基因失表达是一种很常见的情况，在MLH1/PMS2表达丢失的结直肠癌和子宫内膜癌中所占比例可高达69%和94%[3]。此外，还有一些例外的情况，一种情况是体细胞BRAF V600E突变在Lynch综合征相关肿瘤中几乎从未发现，但在MLH1启动子甲基化的结直肠癌中约占69%～78%，因此BRAF突变的出现基本代表着MLH1启动子甲基化，可除外Lynch综合征。另一种情况是MSH2基因的上游存在上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EPCAM）基因，EPCAM基因的改变可能会导致MSH2启动子甲基化，进而抑制MSH2的表达，产生类似于MSH2突变的表型[4]。

在MMR基因检测中，如果任何一种检测结果为MSH2、MSH6或PMS2缺失，则可进行谱系分析。如果检测到MLH1缺失，则应首先考虑获得性MMR基因功能失活，第一步检测肿瘤是否存在MLH1启动子甲基化，也可以通过检测是否存在体细胞BRAF V600E突变来间接评估MLH1启动子甲基化，这可以识别出散发的MSI，并不是Lynch综合征。

3 Lynch综合征相关肿瘤的临床病理特点

3.1 Lynch综合征相关结直肠癌在新发结直肠癌患者中，大约70%～80%的病例呈散发性，家族性约为20%～30%，而遗传性约为5%～10%，其中Lynch综合征相关结直肠癌约占3%[5]。Lynch综合征相关结直肠癌几乎都伴有MSI，但并不是所有伴MSI的结直肠癌都诊断为Lynch综合征。由于结直肠癌中MLH1上游启动子的甲基化引起MLH1基因沉默，MMR蛋白失表达，进而导致微卫星不稳定，高达12%～17%的散发性结直肠癌也可检测到MSI，这些患者也经常表现出BRAF基因突变[6]。也就是说，Lynch综合征相关的结直肠癌基本不会同时伴有体细胞BRAF突变。另一种情况是MSH2上游基因EPCAM的突变引起MSH2启动子的甲基化和MSH2蛋白失表达，这与MLH1/MSH2突变所致的Lynch综合征患者出现结直肠癌的概率是相似的[7]。

Lynch综合征患者罹患结直肠癌的平均年龄是44～61岁，而散发性结直肠癌患者的平均发病年龄为69岁（见表1）[8]。Lynch综合征患者一生中罹患结直肠癌的风险是10%～82%[3]，而曾经患直肠癌的Lynch综合征患者再次罹患结肠癌的风险10年为16%，20年为41%[9]。患结直肠癌的Lynch综合征患者中，携带胚系MLH1和MSH2突变者与MSH6和PMS2突变携带者相比，患病风险高且预后更差，携带胚系MLH1、MSH2和MSH6突变者75岁内发生结直肠癌的累积风险分别为46%、43%和15%，PMS2突变携带者患癌风险较低[5,10]。Lynch综合征相关的结直肠癌患者与散发性结直肠癌相比，生存率有所提高，淋巴结的扩散和转移也较少[5]。

表1 Lynch综合征相关肿瘤的发病风险和发病年龄[5]

Lynch综合征患者比一般人群更容易出现腺瘤，且发生的年龄较小，虽然可以多发但通常数目不会超过10个，很少会发生旺炽性息肉病。Lynch综合征相关的腺瘤通常具有高危的病理特征，如绒毛状成分比例高和异型增生。在组织病理上，Lynch综合征相关的结直肠癌多表现为位于结肠近端（右半结肠）的黏液腺癌或低分化腺癌，肿瘤内可伴有显著的淋巴细胞浸润，或克罗恩样淋巴细胞反应，黏液样或印戒细胞样分化，髓样癌、未分化癌或者实性癌的生长方式。

3.2 相关子宫内膜癌大约2%的子宫内膜癌与Lynch综合征有关。Lynch综合征的女性患者中，超过50%以子宫内膜癌为首发表现，其一生中罹患子宫内膜癌的风险从15%～60%（见表1）[3]，有研究报道已经超过了结直肠癌的终生风险[11]。而首发症状为结直肠癌的Lynch综合征女性患者，在10年内患子宫内膜癌的风险为26%[12]。

与Lynch综合征相关的结直肠癌相似，Lynch综合征相关的子宫内膜癌的患者在发病时比散发型的子宫内膜癌发病年龄要年轻（中位年龄49岁）（见表1）[13]。散发型子宫内膜癌与长期无拮抗的雌激素刺激（如肥胖）相关，但Lynch综合征相关子宫内膜癌无明显相关性。在前述患结直肠癌的Lynch综合征患者中，携带胚系MSH6或PMS2突变者，患癌风险较低且预后好一些，但子宫内膜癌中没有类似的现象，携带胚系MLH1、MSH2和MSH6突变者75岁内发生子宫内膜癌的累积风险分别为43%、57%和46%[10]，其中MSH6突变的家系患子宫内膜癌的风险最高。

与散发型子宫内膜癌相比，Lynch综合征相关子宫内膜癌多为子宫内膜样腺癌，伴显著的淋巴细胞浸润，好发于子宫体下段，可合并卵巢透明细胞癌。一些数据显示，MSH2突变者的子宫内膜癌表现出更多的非子宫内膜样腺癌的组织学特征，如透明细胞癌、浆液性乳头状癌或恶性中胚叶混合瘤[13]。

3.3 相关卵巢癌卵巢癌的高危因素首位是家族史，当有遗传性综合征时，卵巢癌风险也明显增高（2～6倍），其中 Lynch综合征约占 10%～15%[14]。Lynch综合征的女性患者一生中罹患卵巢癌的风险约1%～38%（见表1）[3]。近期一项对3 119例Lynch综合征患者的随访研究显示，MLH1、MSH2和MSH6突变者75岁内发生卵巢癌的累积风险分别为10%、17%和 13%[10]。

Lynch综合征相关的卵巢癌与散发型卵巢癌相比，发病年龄更年轻（Lynch综合征相关卵巢癌平均年龄为42～49岁，散发型卵巢癌中位发病年龄为60岁），病理类型一般为非浆液性的（多为子宫内膜样），肿瘤分期一般较早，常同步伴发子宫内膜癌。

Lynch综合征中不同基因表型的患者发生结直肠癌或子宫内膜癌风险不同，但对于相关卵巢癌的了解很少。已有研究显示，Lynch综合征的卵巢癌较散发型卵巢癌的预后更好[14]。

3.4 其他相关肿瘤与Lynch综合征相关的结直肠癌与子宫内膜癌一样，携带MLH1、MSH2和MSH6基因突变的Lynch综合征的相关其他肿瘤，如尿路上皮癌、上消化道（胃、小肠、胆管或胰腺）癌、前列腺癌等均比其散发型发病年龄要早，但相比之下，仍主要好发于老年人。根据携带突变的不同（MLH1、MSH2和MSH6突变），75岁内发生尿路上皮癌的累积风险分别为8%、25%和11%，上消化道癌症的累积风险分别为21%、10%和7%，前列腺癌的累积风险分别为17%、32%和18%[10]。一项英国学者进行的队列研究发现，携带MLH1突变的Lynch综合征患者70岁内罹患乳腺癌的累积风险为18.6%，显著高于MSH2突变携带者（11.2%），也显著高于普通人群（7.5%～8%）[15]。最近的一项跨国研究显示，携带PMS2基因突变的Lynch综合征患者，除了结直肠癌和子宫内膜癌的发病风险增高外，Lynch综合征相关的其他肿瘤的发病风险没有显著增加[16]。

4 Lynch综合征相关肿瘤的筛查

对于Lynch综合征患者来说，肿瘤筛查和降低风险是非常有益的。对于Lynch综合征家系高危人群（未经基因检测证实的），2015年NCCN指南建议从20～25岁开始每1～2年做1次肠镜检查，如果家族中有在25岁之前发病的，那么肠镜检查要从发病年龄再提早2～5年开始；对明确检测到MMR基因突变的患者，肠镜每年都要做。因为PMS2和MSH6突变携带者比MLH1和MSH2突变携带者发生结直肠癌的风险低且发病年龄晚，所以建议MSH6突变携带者可以从30岁开始肠镜筛查，PMS2突变携带者从35岁开始肠镜筛查。对于女性高危人群，建议从30～35岁开始每年行盆腔检查和子宫内膜活检筛查子宫内膜癌，但常规的妇产科B型超声（B超）或子宫内膜活检并不能降低子宫内膜癌发病率。目前还没有确立对Lynch综合征相关的卵巢癌的筛查方法，推荐自30～35岁起每年1次经阴道超声检查，目前认为血清肿瘤标志物CA125检测没有明确的意义，建议对无生育要求的女性进行预防性的子宫和卵巢切除。此外，NCCN指南建议从25～30岁开始每年行尿常规检查，但对于Lynch综合征相关胃癌和小肠癌，尚未发现定期监测随访有明显意义。见表2。

对新发的结直肠癌病例，美国胃肠病学会推荐常规进行免疫组织化学或MSI检测筛查，筛查流程如图1所示[17]。对所有新发子宫内膜癌也都建议进行筛查，图2为2014年Mills等[18]在美国外科病理学杂志提出的子宫内膜癌筛查流程。

表2 Lynch综合征家系高危人群的筛查建议

5 Lynch综合征相关肿瘤的治疗新进展

传统的治疗手段中，由于Lynch综合征患者有很高的异时相或异位结直肠癌的风险，建议对内镜下无法切除的Lynch综合征相关结直肠癌行全结肠切除术加回肠吻合，而对没有Lynch综合征的患者一般行节段结肠切除术[5]。有研究发现预防性应用阿司匹林600 mg/d超过2年可降低Lynch综合征患者的结直肠癌发病率（P=0.008）[19]，但是由于长期高剂量应用阿司匹林的不良反应致其无法常规应用。Lynch综合征相关子宫内膜癌及卵巢癌治疗均参考散发型的手术方式。对于无生育要求的Lynch综合征女性患者建议行预防性的子宫及双附件切除术，以消除其罹患女性生殖系统肿瘤的可能。有研究显示，预防性行子宫及双附件切除术的患者与未切除者相比，切除组未发现肿瘤；而未切除组中有33%罹患子宫内膜癌，6%罹患卵巢癌[20]。已有研究报道，长期应用口服避孕药，其中的孕激素成分可以预防子宫内膜癌的发生。

前文已阐述Lynch综合征相关结直肠癌和卵巢癌均比其散发型预后要好，但是由于Lynch综合征相关肿瘤涉及多种肿瘤，可同时或异时多发且发病年龄更早，患者的可能实际生存年龄并不优于散发型。在对Lynch综合征相关肿瘤的传统治疗手段之外，由于Lynch综合征相关肿瘤都具有高度MSI/MMR基因缺失（MSI-H/MMR-D），近期利用MSI的免疫效应治疗Lynch综合征相关肿瘤取得了积极的成果，其中最受关注的免疫检查点抑制剂是针对PD-1的单克隆抗体。最新的研究发现，MSI的肿瘤无论其肿瘤类型为何，均可能受益于PD-1通路阻断，对抗PD-1靶点抑制剂有独特的易感性[21]。美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了首个阻断PD-1的靶向治疗药物派姆单抗（Pembrolizumab），在一项针对难治性MSI肿瘤的药物研究中，使用单药派姆单抗进行治疗，取得了显著的优势结果[22]。另一种抗PD-1单克隆抗体——Nivolumab治疗晚期/转移性Lynch综合征相关肿瘤获得了70%的缓解率[23]。还有其他正在进行的临床试验，例如NCT02912559研究抗PD-1抗体辅助治疗手术切除的Ⅲ期MMR-D/MSI-H的结肠癌；NCT02563002研究抗PD-1抗体作为一线药物治疗转移性MMR-D/MSI-H结直肠癌的作用。

图1 美国胃肠病学会推荐对新发结直肠癌常规筛查对于新诊断的结直肠癌，从左上角开始；对于有Lynch综合征家族史的患者，从右上角开始

图2 子宫内膜癌筛查流程图

6 结语

综上所述，Lynch综合征作为最常见的遗传性肿瘤综合征，与多种肿瘤相关且具有可识别的遗传学特征，不同肿瘤发生的具体风险基于基因改变的不同各不相同，学者们对Lynch综合征的认识在不断进步，尤其是诊断、预防、治疗方面。在临床工作中要完善筛查策略，其中免疫组织化学的筛查方法最为简单易行，目前建议对结直肠癌和子宫内膜癌常规进行筛查，以防由于仅使用临床标准而出现Lynch综合征的漏诊，从而降低Lynch综合征家系受累个体的发病率和死亡率。一旦确诊，要积极治疗并密切随访，以应对Lynch综合征相关肿瘤的特殊的生物学特征，改善患者预后。也许在不久的将来，可以识别出还未罹患肿瘤的Lynch综合征个体，并利用其独特的免疫生物学特性来预防Lynch综合征相关肿瘤的发生。