肿瘤化疗患者植入式静脉输液港与PICC并发症发生情况Meta 分析

徐绍莲，臧谋红，唐瑭，霍丽萍，朱贞祥

（1.六安市第二人民医院，安徽 六安 237008；2.皖西卫生职业学院，安徽 六安 237008）

为肿瘤化疗患者建立一条安全、 可靠的静脉血管通路是保证治疗方案执行的最基本要求。 外周静脉化疗由于药物对血管损伤和破坏严重，药物外渗会导致局部组织坏死、功能障碍，目前已不被推荐[1-2]。近年来， 不同中心静脉输液通路相继开辟并在临床逐步推广应用。经外周置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）是临床应用较广泛且技术成熟的静脉通路，可以避免患者反复静脉穿刺，导管尖端位置到达上腔静脉， 药物可直接到达大血管处被迅速稀释，避免损坏外周血管和局部组织，但国内外文献均报道[3-4]其在长期留置和使用过程中各种并发症的总发生率较高。 植入式静脉输液港（totally implantable venous access port，TIVAP）在临床应用中的高效、安全静脉通路[5-7]，其并发症的发生率相对较低[8]。有关PICC 和植入式静脉输液港用于化疗患者的比较研究结果报道[9]不一，究其安全性和适用性也有差异。 本研究从循证医学角度对肿瘤化疗患者使用植入式静脉输液港与PICC 并发症发生情况、处理难度进行系统评价，为临床化疗患者选择合适的静脉输液工具提供依据支持。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1） 原始文献必须是包含 PICC和植入式静脉输液港效果（并发症）比较的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、临床对照研究（clinical comparative study, CCT）、队列研究及质量较高的回顾性研究，中文和英文文献；（2）研究对象为确诊恶性肿瘤需要化疗的成年患者， 没有置管禁忌证，有足够生存时间以观察并发症的发生情况；（3）各文献研究对象相似，至少包括植入式静脉输液港患者组和PICC 患者组； （4）研究结果需有至少1项及以上并发症观察指标，如导管堵塞、静脉血栓形成、 导管相关性感染等。 即符合 PICO 的要求：Patients-成年化疗患者，Intervention-应用植入式静脉输液港输液化疗，Control-应用PICC 输液化疗，O-Outcome 观察指标（并发症）。

1.1.2 排除标准 （1）原始文献类型、设计不合本研究要求， 或为植入式静脉输液港及PICC 的单项研究，或与其它置管方式相比较的研究；（2）研究对象为非成年人、非肿瘤化疗患者的研究；（3）观察指标不包括并发症的研究； （4）原始研究未进行详细记录，无法进行Meta 分析的文献。

1.2 文献检索 检索中英文数据库包括：PubMed、Embase、Cochrane Library、JBI 数据库、中国知网、万方数据库、维普期刊资源平台，检索范围为篇名、关键词及摘要，查找关于肿瘤化疗成年患者应用植入式静脉输液港与PICC 对照研究文献，时间限定从建库至2019 年4 月30 日。 中文数据库使用检索词“PICC/经外周静脉穿刺中心静脉置管/PORT/VAP/TIVAP/输液港/静脉输液港/植入式输液港/肿瘤/化学治疗”；英文检索词及检索策略以PubMed 为例，见图1。

图1 PubMed 检索策略

1.3 文献筛选 由2 名经过相关知识培训的研究者独立按照本研究要求的纳入和排除标准进行文献筛查，使用Note Express 进行题录管理。 首先剔除重复题录，阅读文题，对初筛符合纳入要求的文献进行摘要阅读，继而阅读全文，对存在分歧文献进行讨论判断或咨询第三方协助评判。

1.4 纳入研究的文献质量评价 对筛查纳入的文献，按文献所采用的方法学类别，分别选用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心的随机对照研究/半随机对照研究（JBI 2008）及队列研究/病例对照研究（JBI 2008）的质量评价标准[4]对文献进行真实性评价，如遇分歧，同样邀请第三方参与讨论评判。

1.5 资料提取 根据研究需要制定信息提取表，并由2 名研究者分别对纳入文献进行认真详细阅读，同时提取资料，内容主要包括：第一作者姓名、发表时间、研究设计类型、研究对象来源、试验组与对照组的干预措施和样本量、 资料收集时间段及主要并发症（结局指标）。

1.6 统计学分析 使用Review Manager 5.3 进行数据分析处理，本研究Meta 分析[10]数据类型均为二分类计数资料，选用相对危险度（RR）作为效应尺度；若P>0.1，I2<50%认为同质较好， 选择固定效应模型进行分析；若P<0.1，I2>50%，则认为存在异质性，选择随机效应模型，绘制森林图，各效应指标均以95%CI 表示。 采用Egger 线性回归进行文献发表偏倚检验。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据本研究设计的文献检索策略，通过计算机检索中、英文数据库，初步获得期刊文献455 篇， 通过阅读文后参考文献获得文献7篇。 应用NoteExpress 软件合并且剔除重复题录213篇， 阅读文题和摘要排除不合纳入标准的文献132篇，阅读全文重新筛查排除文献91 篇，纳入文献质量评价26 篇，剔除文献质量评价C 级文献2 篇，最后纳入Meta 分析文献24 篇。 具体文献筛查过程见图2。

图2 文献筛查流程图及筛查结果

2.2 纳入研究文献的基本特征及文献质量评价结果 纳入研究文献共24 篇。 英文6 篇，中文18 篇；其中，随机对照研究2 篇、半随机研究5 篇、队列研究15 篇、回顾性病例对照研究2 篇。 共纳入应用植入式静脉输液港患者2 260 例（观察组），PICC 患者2 785 例（对照组）。 见表1。 应用澳大利亚 JBI 循证卫生保健中心的文献方法学质量评价标准[4]对24篇文献进行质量评价，A 级文献1 篇，B 级文献23篇。

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 植入式静脉输液港组与PICC 组血栓形成情况比较 纳入研究中有 12 篇文献[11，12，15，17-18，21-22，26-27，30，33-34]报道了2 种静脉通路静脉血栓形成发生情况，共纳入植入式静脉输液港组1 117 例和PICC 组1 443 例。异质性检验显示各研究间具有较好的同质性（P=0.72，I2=0%），选用固定效应模型对Meta 分析效应尺度进行合并，结果显示，与PICC 相比，静脉输液港发生血栓的可能性很低，2 组比较差异有统计学意义[RR=0.24，95%CI（0.15，0.38），P<0.01]，见图3。

图3 TIVAP 组与PICC 组静脉血栓形成比较分析

2.3.2 植入式静脉输液港组与PICC 组发生穿刺点局部感染情况比较 纳入研究中有15 篇文献[12，15，17-19，21-25，27-29，33-34]报道了 2 种静脉通路穿刺点局部发生感染情况， 共纳入患者植入式静脉输液港组1 765 例和 PICC 组 2 176 例。异质性检验显示（P=0.02，I2=50%），采用逐一剔除法进行敏感性分析，结果发现瑞典学者Taxbro 等[12]的研究中，植入式静脉输液港穿刺点局部感染发生率明高于PICC 组患者， 与其他研究存在差异，对结果影响较大。剔除该项研究后，使其他各研究间统计学异质性减小（P=0.89，I2=0%），但其并未改变原有研究结果的方向和显著性，说明Meta 分析结果稳定性较好。 即剔除前[RR=0.38，95%CI（0.25，0.57）]，见图4。 剔除后[RR=0.22，95%CI（0.13，0.36）]。 选用固定效应模型对 Meta 分析效应量进行合并，结果显示，与PICC 组相比，植入式静脉输液港穿刺点局部感染的发生率较低（P<0.01）。

图4 TIVAP 组与PICC 组发生穿刺点感染的比较分析

2.3.3 其他观察指标 2 种静脉通路其他并发症相关的5 个观察指标经统计分析汇总， 各效应量合并后均显示植入式静脉输液港组较PICC 组并发症发生率低，具有统计学意义（P<0.01），见表2。

表2 观察指标Meta 分析结果汇总表

2.4 文献发表偏倚检验 本研究中7 个结局指标所涉及文献最多19 篇，最少11 篇，均采用Stata 软件Egger 线性回归进行文献发表偏倚检验， 结果显示，穿刺点局部渗出及导管相关性血流感染P<0.05，且其 95%CI 不包括“0”，初步推断该2 项指标存在文献发表偏倚。 其他各项指标P>0.05，且95%CI 包括“0”，提示无发表偏倚。 见表3。

表3 文献发表偏倚 Egger’s test 结果汇总表

3 讨论

3.1 纳入文献的方法学质量分析 本系统评价纳入的 24 篇文献中，随机对照研究 2 篇[11，12]，半随机研究 5 篇[13-17]，队列研究 15 篇[22-32]，回顾性病例对照研究2 篇[33-34]，全部文献均进行了基线水平比较，并且陈述了观察组和对照组具有可比性。 仅有1 项研究[12]较详细描述了随机对照的具体方法和过程，并报道了病例的失访，但未进行意向性分析，确定为A 级，其余23 项纳入的研究方法学质量一般，质量评定均为B级。此结果也可能与本研究选题有关，肿瘤化疗患者选择进行植入式静脉输液港和PICC 置管方式时，很难做到真正的盲法，因此，随机对照研究文献少。

3.2 植入式静脉输液港组与PICC 组常见并发症对比分析

3.2.1 置管增加了肿瘤患者静脉血栓形成风险 本Meta 分析通过对12 项研究进行合并效应量，PICC组血栓发生率明显增高， 结果显示静脉血栓通过处理，未发生独立因素的严重终末事件，如肺栓塞、死亡等。 田婷等[35]通过多因素合并效应量Meta 分析发现PICC 导管相关性静脉血栓形成发生率达12.8%，并发现晚期肿瘤患者PICC 相关静脉血栓的发生率高于肿瘤早期患者；高龄、慢性病、肥胖及高脂血症患者置入静脉导管后血栓发生率会明显增高；技术操作、用药、放疗等医源性因素也会导致置管病人血栓发生率增高。 Lefebvre 等[33]多因素分析报道PICC 置管可作为静脉血栓形成的独立危险因素；Taxbro 等[12]研究报道PICC 组患者血栓发生率8%，而输液港组患者为1%。 总之，肿瘤患者由于其疾病和用药的特殊性，无论是PICC 还是植入式静脉输液港，作为异物长期保存在血管内，其血栓发生的危险性均增高，加强观察、护理和带管期间的健康指导是降低导管相关性静脉血栓形成的有效措施。

3.2.2 PICC 导管堵塞发生率高 肿瘤化疗期间静脉导管堵塞是导管功能丧失最常见的原因。 本研究共纳入18 篇文献，合并效应量后PICC 堵管发生率为6.64%（133/2 004）， 植入式静脉输液港堵管发生率为1.26%（21/1 662），两者比较差异有统计学意义（P＜0.01），其中，陶蕾等[22]研究者报道 2 组患者堵管发生率接近（P=0.763），通过敏感性分析，对结果无影响。堵管分为药物性堵管和血液性堵管，血液性堵管早期通过尿激酶等药物溶栓会使管路再次恢复畅通，但药物引起的堵管处理较困难。肿瘤患者发生静脉导管堵塞的危险因素较多，任秀芹等[36]通过大样本Logistic 回归分析发现患者有2 种以上慢性疾病、未及时冲封管、增加胸腔内压的动作、导管尖端位置等为肿瘤患者PICC 堵管的影响因素。 通过以上因素分析， 预防导管堵塞的主要措施是要求护士增强责任心，在发现输液速度减慢、冲封管有阻力等情况下给予及时处理， 以免错失解决堵管问题的最佳时机；护士加强输液规范的学习，严格按照规范要求正确冲封管、维护导管是预防导管堵塞最重要的措施。

3.2.3 其他并发症 本研究 PICC 穿刺点及植入式静脉输液港囊袋包埋局部发生感染情况， 仅1 篇文献[12]报道与其他研究之间存在差异，可能与两者保留的时间（126 d 与220 d）存在差异有关，即在治疗结束后PICC 更容易被及时拔出，并指出，如果时间因素被控制时，二者之间差异不显著。多数文献均有报道在治疗结束后，尽早拔除导管，减少不必要的带管，在降低各种导管相关性并发症方面均有益处，如血栓、 导管脱出、 移位及导管相关性血流感染等，PICC 导管部分滞留在体外，穿刺部位容易被污染而引发局部感染和导管相关血流感染，而植入式静脉输液港所有部件均埋于体内，相对减少了局部感染的机会[26]。 本研究只是单纯从感染例次上观察其发生率的不同，如果从感染的严重程度及处理难度方面来考察， 植入式静脉输液港组局部囊袋感染较PICC 组穿刺点感染严重[12]，会导致局部组织裂开、囊袋外漏、创面大、渗出、处理困难、不能继续使用等棘手问题，而PICC 穿刺点局部感染多数在换药处理的同时不影响导管功能，可以继续完成治疗方案；导管相关性血流感染的处理，PICC 由专科护士拔管、医嘱进行抗感染治疗即可，输液港需要医生手术取出和进一步处理；PICC 移位或部分脱出，经检查多数还可以在观察下继续使用，而输液港底座翻转、扭曲等即丧失功能。

3.3 本研究局限性及展望 本项研究中纳入文献多数病例观察时间为1 年左右， 理论上植入式静脉输液港可以在体内长时间保留[6]，但其各种并发症会随着时间推移不断增加[12]，本研究未予讨论；虽然植入式静脉输液港相比于PICC 具有明显的优势：材质好、带管方便、美观、并发症低等，但对于输液港成本价格、放置及维护技术、放置过程中特有的严重的并发症如气胸、出血、夹闭综合征等均未纳入研究范围；在所纳入文献[11-34]中，只有1 项研究[28]是针对上臂输液港的, 其他研究均未明确输液港的植入部位；在研究设计上由于该2 种导管使用的特殊性，侵入性操作及高值耗材的使用均需患者和（或）家属知情同意，完全随机对照研究很难实现，纳入的文献以临床病例对照、队列研究为多，高质量文献少。 因此， 本研究Meta 分析结果的引用有一定的局限性。在临床实际工作中，应该根据患者具体情况合理、妥善选择静脉通路。对长期静脉通路并发症的研究，仍需继续深入进行多中心、大样本的随机对照研究，进一步探索和证实输液港和PICC 的使用最佳适应证和最安全留置时限，注重导管维护，尽量降低置管时及导管留置过程中并发症的发生。