布洛芬对PDA伴呼吸窘迫综合征新生儿血清cTnT和CK-MB的影响

梁啦迪 刘佳阳 温汝军 周圆

新生儿出现新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respriratory distress syndrome，NRDS)通过机械辅助呼吸以及供氧进行治疗后，在早产儿恢复期大概有30%～50%的病例会产生动脉导管未闭(patent ductus arterious，PDA)[1,2]。当PDA出现时，循环系统从左向右进行分流，引发新生儿出现肺水肿、心力衰竭、呼吸困难等不良反应，进而导致疾病恶化[3,4]。此类新生儿一般需要介入治疗。在国外一般会采取静脉注射吲哚美辛或布洛芬进行诊治，但在国内很难注射这两种药物[5,6]。目前已经有国内的专家进行口服布洛芬治疗中国早产儿PDA的研究[7,8]。然而，这类研究主要是针对早产儿，而并不是针对早产儿呼吸窘迫综合征。本研究旨在探讨布洛芬口服治疗NRDS所致PDA的治疗效果以及安全性，观察患儿血清肌酸激酶同工酶(CK-KB)以及心肌肌钙蛋白T(cTnT)的改变，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2015年1月至2018年3月在我院接受治疗的出现NRDS 的早产儿并通过彩色多普勒超声心动图确诊的PDA 患儿 300例，排除患有肾功能不全、先天畸形、血小板降低、有出血现象以及坏死性小肠结肠炎的患儿。PDA发生在出生后的3～7 d，开始治疗时间为 PDA 的发生时间。患儿随机分为对照组和观察组，每组150例。2组患儿性别比、胎龄、出生体重、辅助通气时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究对象在入组前通过监护人进行知情同意书的签署。见表1。

表1 2组患儿一般资料情况 n=150

1.2 方法 2组患儿均采取常规对症治疗方法，主要方法：对液体的输入进行限制，从70 ml·kg-1·d-1开始，每天提升10 ml/kg，一直增加到最大剂量120 ml·kg-1·d-1后停止，维持血氧饱和度在88%～92%，预防低氧血症以及酸中毒现象出现，针对呼吸困难患儿进行呼吸机治疗。对照组患儿给予吲哚美辛胶囊(河北亿能普药业有限公司)口服，新生儿出生后的3～7 d开始服药，采用鼻饲给药，每次0.2 mg/kg,间隔时间为12 h，然后第2次给药。观察组患儿给予布洛芬片(淄博新华-百利高制药有限责任公司)口服，采取鼻饲给药，第1次给药剂量为10 mg/kg，采用10%葡萄糖溶液对布洛芬混悬液进行2倍稀释后给药，间隔时间24 h后第2次给药，给药剂量为5 mg/kg，之后间隔24 h后再进行第3次给药，给药剂量为5 mg/kg，每3次给药为1个疗程。

1.3 观察指标 收集患儿性别、胎龄、出生体重以及辅助通气(含nCPAP和机械通气)时间。治疗前后对患儿进行相关生化检验[血清氨基末端脑钠肽前体(NT-probe)、血小板计数、血浆前列腺素E2(PGE2)]。密切监测以下不良反应，如有出现立即处理：(1)血小板计数出现<60×109/L，或者出现消化道穿孔，立即停止使用布洛芬；(2)胃肠道出现出血现象，需要进行禁食、洗胃或者用静脉滴注法莫替丁，患儿如果没有好转的现象，需要立即停药；(3)患儿有少尿(尿量<1 ml ·kg-1·h-1)的现象出现，及时给予多巴胺3～5 μg · kg-1·min-1和呋塞米静脉滴注进行诊治，如果没有好转的现象， 需要立即停药；(4) 血清肌酐浓度>140 μmol/L，密切监测尿量变化，需要每天对血肌酐进行复查，如果肌酐浓度继续提升，需要立即停药；(5) 喂养不耐受(主要表现为腹胀、呕吐、胃潴留)，需降低喂养量或者暂时停止喂养。

1.4 检测方法 在入院第1天以及治疗1周后患儿分别进行外周静脉血3 ml的收集，将血浆放置到干净试管，在室温的条件下静置20 min，离心1 000 g×15 min，收集血清，进行分装后，在-20℃的条件下冷冻保存。根据免疫抑制法对患儿血清CK-MB进行检测，根据电化学发光法对患儿血清cTnT进行检测。

2 结果

2.1 2组患儿治疗前后血清cTnT水平比较 2组治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组与治疗前比较，cTnT水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组cTnT水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别治疗前治疗后对照组113.54±20.4974.51±8.32* 观察组 119.97±19.6145.52±35.81*t值 1.9536.234P值0.94210.0009

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.2 2组患儿治疗前后血清CK-MB水平比较 2组治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组与治疗前比较，CK-MB水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，治疗组CK-MB水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 2组患儿治疗前后生化指标比较 2组生化指标治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组与治疗前比较，血小板计数升高，血浆PGE2水平及血清NT-probe水平均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组血小板计数、血浆PGE2水平及血清NT-probe水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别治疗前治疗后对照组140.92±23.4575.41±9.58*观察组137.35±22.4236.47±5.42*t值1.6845.927P值0.95830.0012

注：与治疗前比较，*P<0.05

组别血小板计数(×109/L)治疗前治疗后血浆PGE2(Eng/L)治疗前治疗后NT-probe(pg/ml)治疗前治疗后对照组184.61±20.52219.54±29.45*65.23±11.2454.29±9.01*857.31±211.45386.49±114.31*观察组187.32±21.45197.23±27.90*67.15±12.4744.27±6.35*863.25±217.31252.57±79.82*t值0.4214.5800.1725.6740.1338.652P值1.25210.00151.7831 0.00131.99580.0006

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4 2组患儿发生不良反应情况比较 2组患儿均未出现NEC、消化道穿孔等不良反应，而观察组少尿、血肌酐> 140 μmol /L、上消化道出血、喂养不耐受发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患儿发生不良反应情况比较 n=150，例(%)

2.5 2组患儿临床改善时间及疗效比较 观察组临床改善时间低于对照组，治疗组的治愈率及总有效率高于对照组，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患儿临床改善时间及疗效比较 n=150

2.6 血清指标与临床指标的相关性分析 出生后72 h，对观察组患者进行血清cTnT、CK-MB与性别、胎龄、出生体重、分娩方式、吸氧、多巴胺使用、动脉导管直径、左心室射血分数、短轴缩短率、左心室舒张末期容积等临床数据进行相关性分析，显示cTnT水平与动脉导管内直径呈正相关(P<0.05)，而CK-MB与性别、胎龄、出生体重、均呈显著相关(P<0.05)。见表7。

表7 观察组血清指标与临床指标相关性分析

3 讨论

目前关于早产儿 PDA内科治疗的基本方案通常是进行静脉注射或口服吲哚美辛[9,10]。布洛芬和吲哚美辛都属于一种前列腺素合成酶抑制剂，通过对前列腺素合成酶活性进行抑制从而减少循环中前列腺素分泌水平，从而加快动脉导管平滑肌收缩和闭合[11]。吲哚美辛属于最早使用的药物，其应用历史已经超过20年，且其口服制剂很难溶于水，进而抑制血小板功能障碍，对胃肠道造成较大的刺激性，且作用剂量很不统一，因此很不适合在早产儿中进行应用[12，13]。另外吲哚美辛对环氧化酶-1具有很强的抑制作用，因此可能对新生儿的肾功能引发较大的损害[14]。

布洛芬是近年使用早产儿PDA治疗的常规药物，口服给药与静脉给药的治疗效果比较统一，能够通过降低主动脉与肺动脉之间的压力差，促进动脉导管更快的关闭，布洛芬在给药后血中的半衰期大概时间为1 d，用药间隔期为1 d较为合适，而且PDA早产儿的导管关闭率与布洛芬用药剂量具有直接关系[15]。近年国内外已经逐渐将布洛芬于早产儿PDA 的治疗上进行应用，目前已经获得了很好的治疗效果，其关闭率可以高达 73.0%～95.5%[15,16]。有专家认为治疗早产儿PDA，口服布洛芬安全、有效，且用药便捷，只有很少比例的新生儿出现合并可逆性喂养不耐受以及暂时性的少尿等不良反应[16,17]。研究结果发现，观察组不良反应发生率明显低于对照组，观察组少尿、血肌酐>140 μmol/L、上消化道出血、喂养不耐受发生率均明显低于对照组，治疗1个疗程后，观察组的血小板计数、血浆PGE2水平以及血清NT-probe水平明显低于对照组，说明与吲哚美辛比较，口服布洛芬的安全性更佳，能够通过抑制前列腺素水平来提升导管平滑肌细胞收缩，从而使动脉导管的功能性关闭。新生儿口服布洛芬能够促使NT-probe浓度的变低，促使心腔压力变弱，缓解心脏的负担，从而对其心功能进行改善，预防心功能不全等并发症的出现[18]。NT-probe还能够对动脉导管的血流量以及PDA的严重程度进行直接反应，在临床治疗中，对NT-probe水平进行持续动态的监测可以帮助医护人员尽快的评估病情的严重性，从而进行早期的干预治疗[19]。本研究发现2组患儿进行布洛芬和吲哚美辛治疗后，均具有较好的临床疗效，但其中布洛芬临床疗效略优。但本研究还具有一定的局限性，例如没有根据不同胎龄新生儿进行有针对性的比较。

心肌酶谱是一种检测心肌状态的生化指标，在机体的心脏和其他组织细胞内，这些酶都大量存在，尤其在心肌中的含量最高，属于反映心肌细胞完整性的重要指标[20-22]。CK-MB属于心肌酶谱中十分关键的一类，CK-MB含量在心肌细胞胞浆内最多，在其他组织中，CK-MB含量都较少。如果对心肌细胞造成了损伤，则会引发CK-MB活性的增加，一般在6～8 h后，CK-MB的水平会逐渐升高，峰值一般会在受损后24 h后出现，在48 h后CK-MB会基本消失，与CK的活性进行比较，CK-MB改变更快，灵敏性更佳[23-25]。肌钙蛋白又被称之为心肌肌蛋白(cTn)，属于一类特殊的的心肌纤维蛋白，广泛在心肌细胞内分布，当心肌细胞时出现损伤时，cTn则会进入到血液中[26-28]。在健康人的血液中，cTnT和cTnI基本不表达或者表达较少，这是由于心肌细胞膜没有出现损伤，cTnT以及cTnI不可以穿过细胞膜到血液中，而新生儿出现窒息后会导致心肌缺血以及缺氧，这会对心肌细胞膜造成损伤，cTnT和cTnI可以通过受损的细胞膜进入到血液内，同时会明显提升蛋白酶的活性，因此cTnT和cTnI是一种能够检测心肌是否出现损害的灵敏标志物[29，30]。本结果表明，2组治疗后与治疗前比较，CK-MB及cTnT水平明显降低，2组治疗后进行比较，治疗组CK-MB及cTnT水平明显低于对照组。由此可见，采用布洛芬治疗NRDS诱发PDA者，能够明显降低血清CK-MB、cTnT水平，可能是由于布洛芬具有直接抑制病毒的效果、以及减少细菌的增殖能够有关。此外，本研究表明，在出生后72 h，对布洛芬治疗组患儿进行血清cTnT、CK-MB与性别、胎龄、出生体重、分娩方式、吸氧、多巴胺使用、动脉导管直径、左心室射血分数、短轴缩短率、左心室舒张末期容积等临床数据相关性分析，显示cTnT水平与动脉导管内直径呈正相关；而CK-MB与性别、胎龄、出生体重、均呈显著相关。

综上所述，口服布洛芬治疗早产儿 NRDS 并 PDA 十分安全有效，且对于NRDS 并PDA患儿，能够明显改善其血清cTnT及CK-MB水平，值得临床推广。