中医药治疗缓慢型心律失常随机对照临床试验采用的评价指标及问题分析*

胡海殷，季昭臣，李 楠，王可仪，欧 益，李 凯，王 辉，张俊华

（天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

为了进一步加强临床试验结局指标的规范化研究，提高相同研究指标的同质性和实用性[1-2]，2010年有效性试验核心结局指标（COMET）正式启动，致力于核心指标集的形成研究[3-4]。天津中医药大学循证医学中心自2011年起，开始启动中医药临床评价相关指标方法学研究，与COMET组织合作，推动形成中医药临床试验核心指标集研制技术流程[5]，建立了中国临床试验核心指标集研究中心[6]，推动各专科病种加强核心指标集研制工作。

缓慢型心律失常是指有效心脏搏动每分钟低于60次的各种心律失常，包括窦性缓慢型心律失常、逸搏或逸搏心律、房室或室内传导阻滞等[7]，其主要原因是窦房冲动形成异常或传导异常，严重者可发生晕厥甚至死亡[8-9]。目前，缓慢型心律失常的西医治疗手段主要为药物治疗和植入人工心脏起搏器等，但也存在成本高、不良反应及效果不理想等局限性[10]。缓慢型心律失常属于中医学“胸痹”“心悸”“厥证”“怔忡”“眩晕”的范畴，其病机多为心之气血阴阳亏虚，致心失所养，或气血不行，致心脉痹阻不通，临床上可有心悸不安、头晕胸闷胸痛等症状[11]。当前中医药在有效提高缓慢型心律失常患者心率、改善其临床症状、防治心律失常方面具有一定的临床意义[12]。

近年来，已有一定数量的中医药治疗缓慢型心律失常的临床试验研究发表，本研究对2017—2018年发表的中医药治疗缓慢型心律失常的随机对照试验（RCT）进行全面检索，收集相关结局指标并分析存在的问题，旨在为今后缓慢型心律失常的中医药临床试验研究的结局指标选取提供参考，并为构建适用于缓慢型心律失常的中医药临床试验研究的核心指标集奠定基础。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究类型：RCT，不论是否采用盲法，语种不限。

研究对象：纳入受试者符合缓慢型心律失常诊断的RCT患者，性别、年龄、病程等无限制。缓慢型心律失常诊断参考《亚太心律协会心律失常与认知功能专家共识》[13]《2019 EHRA共识：无症状心律失常的管理》[14]《2017 AHA/ACC/HRS指南：室性心律失常的管理和心脏性猝死的预防》[15]《病态窦房结综合征的诊断参考标准》[16]“中药新药治疗病态窦房结综合征的临床研究指导原则”[17]《实用临床心律失常诊断和治疗指南》[18]等。

干预措施：纳入试验组采用中医药相关疗法，包括中药方剂、中成药、中药注射剂、针灸及中西医结合治疗等；对照组干预措施不限。

结局指标：提取纳入研究采用的所有结局指标。

1.2 排除标准 排除会议论文、重复发表的文献；排除干预措施为非中医药相关疗法的研究；排除数据资料报告不全且无法获取的研究；排除非缓慢型心律失常或缓慢型心律失常伴其他合并症的研究。

1.3 检索策略 以“心律失常”“心动过缓”“病窦综合征”“传导阻滞”等为关键词分别检索中医药临床证据数据库（EVDS）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普、万方、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、PubMed 和Cochrane Library，检索起止时间均为2017年1月1日—2018年12月31日。以 CNKI为例，检索式为：主题词=（“心律失常”+“传导阻滞”+“心动过缓”+“病窦综合征”）AND 全文=“随机”。

1.4 文献筛选、资料提取 两名研究者独立进行文献筛选和资料提取。通过Note Express查找重复文献，并进行手工查重；根据已制定的纳入和排除标准，阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，而后对文献进行全文获取和阅读，进一步排除不符合纳入标准或有排除理由的文献。采用预先制定的资料提取表对纳入的研究进行资料提取，内容包括：纳入研究基本信息、患者基本信息、患者疾病基线情况、干预/对照措施及疗程、结局指标及测量方法、时间点等。结果交叉核对，如遇分歧通过讨论或咨询第三方解决。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索得到相关文献18 331篇，经逐层筛选后，最终纳入71个RCT，均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening flow

2.2 纳入研究的基本特征 见表1。

2.2.1 样本量 71个RCT研究中共包含6 129例患者，试验组3 088例，对照组3 016例，年龄16～87岁。样本量大小为40～280例，平均每项研究的样本量为86例。

2.2.2 病程 报告病程的研究有35个（49.30%），具体病程为4 d～20年，36个研究未报告病程。

2.2.3 中医证型 23个（32.39%）研究报告了中医证型，涉及15种证型，共3大类，其中虚证类最多，出现18次，虚实夹杂类、实证类相对较少，分别出现7次和6次；具体证型中，心肾阳虚证出现频次最多，为10次。

2.2.4 干预措施 除5项研究外，其余研究均报告了所使用的具体中医药干预措施，共涉及49种中医药相关干预措施，可分为4大类，分别是：中药方剂（29种）、口服中成药（11种）、中药注射剂（5种）、针灸及穴位敷贴（4种）。

2.2.5 疗程 除4个研究未报告疗程相关信息，其余67个RCT报告了疗程。疗程跨度为5 d～3个月，其中，疗程≤2周的研究有3个（4.48%）；疗程在2～4周之间的研究有23个（34.33%）；疗程在4～8周之间的研究有27个（40.30%）；疗程在8周～3个月之间的研究有14个（20.90%）。

2.3 结局指标

2.3.1 指标域 指标域纳入研究共采用65个评价指标，单个研究指标数量最少为1个，最多达23个，平均每个研究结局指标的数量为4.07个。以指标的功能属性为依据，对所收集的结局指标进行归类，可大致分成5类，分别是：中医症状/证候、症状体征、理化检查、远期预后和安全性事件。其中，症状体征类的结局指标被使用次数最多，达162次（56.06%）；其次为理化检测类的结局指标，被使用频次为68次（23.53%），其余类别的结局指标被使用频次均不足30次，见图2。

2.3.2 指标频次 采用的65个结局指标中，定量指标为46个（70.77%），定性指标为19个（29.23%）。排前14位的结局指标依次为：心率变化（52次，17.99%）、临床疗效（51次，17.65%）、不良反应（22次，7.61%）、最慢心率（22次，7.61%）、中医证候积分（16次，5.54%）、中医证候疗效（10次，3.46%）、24 h动态心电图平均心率（9次，3.11%）、最快心率（8次，2.77%）、心电图疗效（8次，2.77%）、24 h动态心电图总心率（7次，2.42%）、24 h动态心电图最慢心率（7次，2.42%）、安全性指标（6次，2.08%）、24 h动态心电图疗效（6次，2.08%）、症状改善疗效（6次，2.08%），其他指标的使用频次≤3次，见表2。

2.3.3 测量时点 排除安全性事件指标域中不良反应与安全性分析2个结局指标，频次排列前5位的指标测量时间点如下：1）心率变化：52个研究测量时间点有14个，50%的研究分别在治疗4～8周后对患者心率进行测量；最长的测量时点在治疗3个月后（2个研究，3.85%）；1个研究在停药1周后对患者心率再次进行测量。2）临床疗效：51个研究测量时间点有12个，超过60%的研究分别在治疗2～8周后评估患者的临床疗效；其余测量时点的研究均小于5个及以下。3）最慢心率：22个研究均报告了测量时点，共9个，治疗后的测量时点以治疗4～8周后居多。4）中医证候积分：16个研究均报告了测量时点，共8个，治疗4～8周后测量的研究较多。5）中医证候疗效：10个研究均报告了测量时点，共6个，治疗0～4周后和治疗4～8周后测量的研究均较多，见表3。

表1 基本信息表Tab.1 General information

续表1

图2 结局指标域划分Fig.2 Outcome indicatordivision

表2 频次≥2次的结局指标Tab.2 Outcome indicators for frequency≥2 times次（%）

表3 频次排列前5位的指标测量时间点统计Tab.3 Statistics of the top 5 index measurement time points in frequency 次（%）

3 讨论

本次研究基于已发表71个中医药治疗缓慢型心律失常的RCT，运用文献计量学方法，对当前中医药治疗缓慢型心律失常的RCT所采用的评价指标进行分析，发现这些原始研究中采用的结局指标存在指标选择不规范、缺乏参考标准、指标种类繁多、指标名称表述不规范及指标的参考标准、测量方法、测量时点与评估方式不统一等问题。

从指标域层面分析，纳入研究所采用的结局指标涉及5个指标域，其中症状体征类、理化检测类采用率最高，而远期预后、生活质量等指标较少采用，药物经济学评估指标未被采用。

纳入的71个研究所采用的结局指标共289个，但种类繁多，涉及65种，表明当前中医药治疗缓慢型心律失常的RCT指标采用缺乏统一标准，各研究间参差不齐，造成研究间的合并分析和横向比较困难。从指标的被使用频次分析，单个研究指标最少为1个，最多达23个，提示各研究采用评价指标的数量差异性较大；一些不实用、不重要、不共识的指标使用，不能回答临床关切的问题，造成研究浪费。

从频次排列前5位的指标测量时间点层面进行分析，相同指标测量时点较多。如心率变化、临床疗效2个指标的测量时点超过10个。同一指标的测量时点时间跨度相当大，最短的治疗后测量时点为治疗5 d后，最长则为治疗3个月后。不少研究存在未报告指标测量时点的情况。此外，相同指标的测量和评价采用不同的标准，导致指标名称相同，但结果代表的临床意义却不相同，产生异质性。

本研究全面收集2017—2018年已发表的中医药治疗缓慢型心律失常的RCT，时间分布和研究类型等方面具有一定的代表性，但其他年份的研究、注册方案以及其他观察性研究中的指标使用情况有待进一步研究。今后还需扩大检索年限，纳入试验注册方案，开展问卷调查，按照核心指标集研制流程，开展相关研究。