术前外周血标志物对子宫肉瘤的联合诊断价值分析

周 虎 陈 雨 王家飞 陈曦曦 江文静 周元元 马 杰 赵卫东

子宫肉瘤是妇科较为少见的恶性肿瘤之一，发病率占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%，恶性程度高，预后较差，且与子宫肌瘤等症状相似，早期鉴别诊断困难。既往研究[1-3]证实，中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)与系统性免疫性炎症指数 (systemic immune-inflammation index, SII)等外周血指标对多种恶性肿瘤的早期诊断具有重要参考意义。而临床工作中，肿瘤标志物糖链抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)在子宫肉瘤的早期诊断和鉴别诊断中参考价值有限[4-5]。因此，本研究分析术前CA125、LDH、PLR、NLR、SII等指标在子宫肉瘤和子宫肌瘤中的变化，为子宫肉瘤的早期诊断及与鉴别诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年12月至2019年8月在中国科学技术大学附属第一医院经手术治疗的37例子宫肉瘤患者的临床资料。根据相同疾病进展分期按1∶2比例选取同期经手术病理证实的74例子宫肌瘤患者作为子宫肌瘤组。纳入标准：①在中国科学技术大学附属第一医院初次完成肿瘤切除或全子宫切除手术；②均经术后病理诊断明确；③术前已完成盆腔超声或盆腔磁共振检查，以及血常规、生化等检测；④病例相关资料完整。排除标准：①子宫肉瘤复发的患者；②外院完成初次手术，本院就诊补充子宫切除或附件切除手术；③合并其他恶性肿瘤者；④严重肝肾功能损害、自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病、近2周内患感染性疾病者。

1.2 研究方法 收集子宫肉瘤患者术前1周内外周血血常规、CA125、LDH检查结果，计算NLR、PLR、SII值。计算公式：PLR=血小板计数/淋巴细胞绝对值，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞绝对值，SII=P×N/L(其中 P、N、L 分别是血常规中的血小板绝对值、中性粒胞绝对值和淋巴细胞绝对值)。收集患者年龄、组织病理学类型、国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期[1]、病灶大小等数据。子宫肉瘤组织病理学类型以切除术后免疫组化检测结果为准。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 子宫肉瘤组癌肉瘤16例、子宫内膜间质肉瘤8例、平滑肌肉瘤10例、腺肉瘤3例；参照最新FIGO分期[1]子宫肉瘤组Ⅰ期26例、Ⅱ期3例、Ⅲ期7例、Ⅳ期1例；子宫肉瘤组平均年龄、平均产次高于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P<0.05)。子宫肉瘤组平均孕次与子宫肌瘤组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。肿瘤最大直径子宫肉瘤组小于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P<0.05)。子宫肉瘤以单发为主，与子宫肌瘤组比较差异有统计学意义(P<0.05)。子宫肉瘤组绝经和异常阴道出血与子宫肌瘤组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 子宫肉瘤组与子宫肌瘤组患者一般资料比较

2.2 两组患者术前外周血标志物LDH、CA125、PLR、NLR、SII的比较 子宫肉瘤组患者术前LDH、CA125均高于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P<0.05)。但PLR水平子宫肉瘤组均小于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P<0.05)。NLR、SII子宫肉瘤组均高于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者术前外周血相关指标水平的比较

2.3 子宫肉瘤和子宫肌瘤的判别分析 以子宫肉瘤和子宫肌瘤作为应变量(子宫肉瘤=1，子宫肌瘤=0)进行判别分析，选取6个临床指标(肿瘤最大直径、LDH、CA125、NLR、PLR和SII)。以所有研究对象的6个临床指标进行标准化转换，将转换后的数据为自变量，在排除自变量共线性后进行判别分析。结果显示，Wilks’ Lambdaχ2=0.709，P<0.001，说明判别函数有统计学意义。采用Fisher准则建立判别函数并验证其效果。子宫肌瘤判别式：Y0=-0.802+0.133×肿瘤最大直径-0.188×CA125-0.374×LDH -0.069×NLR+0.372×PLR-0.273×SII；子宫肉瘤判别式Y1=-1.078-0.250×肿瘤最大直径+0.352×CA125+0.701×LDH+0.129×NLR-0.698×PLR+0.512×SII；交叉验证结果显示，使用以上6个临床指标针对子宫肌瘤的正确预测比例为83.2%，对于子宫肉瘤的正确判定率为67.4%。见表3。

表3 交叉验证的判别结果*[例(%)]

3 讨论

子宫肉瘤缺少特异性的肿瘤标志物，与子宫肌瘤的鉴别诊断困难，因此如何早期发现，早期鉴别是子宫肉瘤研究的热点之一。根据最新指南，癌肉瘤被归于子宫内膜癌，但因癌肉瘤较其他常见子宫内膜癌恶性程度高，但大部分研究仍纳入癌肉瘤患者一起分析[6-7]。LDH是参与糖酵解代谢重要辅酶之一，近期研究都提示LDH可作为子宫肉瘤潜在肿瘤标志物的重要候选指标。Goto等[8]分析了10例子宫平滑肌肉瘤患者和130例子宫肌瘤患者LDH的外周血水平(包括LDH1、LDH2、LDH3、LDH4、LDH5)，10例子宫平滑肌肉瘤患者LDH水平均升高，提示LDH有助于子宫平滑肌肉瘤的术前诊断。Song等[5]将50例子宫肉瘤标本进行免疫组化标记乳酸脱氢酶A(lactic dehydrogenase A, LDH-A)和乳酸脱氢酶D(lactic dehydrogenase D, LDH-D)的蛋白表达，子宫肉瘤患者的LDH-A和LDH-D阳性率高于子宫肌瘤患者。本研究中，子宫肉瘤组患者术前血清LDH明显高于子宫肌瘤组，子宫肌瘤与子宫肉瘤判别分析中同样证实LDH对于子宫肉瘤的诊断存在参考价值。

CA125是卵巢上皮性恶性肿瘤的重要标志物，是人体腔上皮细胞的表面抗原[9]。在子宫内膜异位症、子宫腺肌症、卵巢恶性肿瘤中常表现为血清CA125水平的升高。Juang等[4]研究显示，子宫平滑肌肉瘤组术前CA125水平明显高于子宫平滑肌瘤组，但早期子宫平滑肌肉瘤与子宫肌瘤相似。Huang等[10]回顾性分析54例子宫癌肉瘤患者术前及术后CA125的改变，术前CA125的升高多提示子宫癌肉瘤子宫体外转移和深肌层的浸润，同时术后CA125升高是生存不良的独立预后因素。但在Menczer等[11]的一项研究中，对于17例子宫平滑肌肉瘤组织标本进行CA125的免疫组化分析，均未见CA125的表达。本研究中，子宫肉瘤组患者术前CA125水平明显高于子宫肌瘤组，其中CA125水平大于35 U/mL有8例，最高1例IB期子宫平滑肌肉瘤患者为496.7 U/mL。判别分析提示CA125对于子宫肉瘤的术前诊断和子宫肌瘤的鉴别诊断更有参考价值。

炎症被认为与肿瘤发生发展密切相关，多项研究证实慢性炎症在癌症的各个阶段都具有重要作用。彭维忠等[1]分析237例结肠癌患者提示，高NLR、PLR水平患者的总体生存期明显低于低NLR、PLR水平患者，可用于评估结直肠癌患者的预后。张立伟等[12]回顾性分析286例卵巢恶性肿瘤的临床资料，结果显示卵巢癌患者术前NLR、 PLR水平均高于良性肿瘤的患者，同时与生成预后密切相关。Chen等[13]回顾性分析1 383例结直肠癌患者的临床资料，在多变量分析中，SII是总生存时间和无进展生存时间的独立预测因子。Yilmaz等[14]回顾性分析45例胃肠间质瘤患者，高NLR，高SII的患者寿命较短，在多变量分析中，仅发现SII是独立的预后因素。在本研究中，NLR、SII子宫肉瘤组均高于子宫肌瘤组，而PLR水平子宫肉瘤组均小于子宫肌瘤组，判别分析中，进一步提示PLR、NLR、SII对子宫肉瘤和子宫肌瘤的鉴别诊断提供了一定的参考价值。

子宫肉瘤的临床诊断，病理为金标准，但早期发现、与子宫肌瘤进行鉴别诊断分析，对于高度怀疑的子宫肉瘤患者，早期进行全子宫切除，仍然是治疗的关键[15]。本研究提示，肿瘤最大直径、CA125、LDH、NLR、PLR、SII对于子宫肉瘤的术前诊断及鉴别诊断有一定的参考价值。可以给子宫肉瘤和子宫肌瘤的诊断及鉴别诊断提供参考依据。同时需结合临床表现，子宫肉瘤患者多为异常不规则的阴道出血，磁共振和超声检查提示以单发肿块为主[16]。总之，术前充分有效的评价，早期发现子宫肉瘤，有利于制定个体化的治疗计划。