sST2 MMP-2 MMP-9与急性心肌梗死并发心力衰竭患者预后的相关性

王 芳 韦迎娜 尹涛源

急性心肌梗死(acute myocardialinfarction，AMI)是心内科常见的心脏疾病，指因冠状动脉堵塞，导致血流突然减少中断，心肌缺氧缺血、坏死，进而引发胸痛、心律失常等并发症，且起病急，疾病进展迅速，若不及时干预可危及患者生命[1-2]。心力衰竭(heart failure，HF)是多种心血管疾病(包括AMI)的最终归宿，多数AMI患者伴有不同程度的HF，而HF可增加AMI患者治疗后主要心血管事件发生的风险[3]。利钠钛是诊断和评估HF最常用生物标志物，但仅能反映HF病理生理机制的一个方面，且HF受多方面因素影响，临床上需要更多的生物标志物来反映HF不同的病理生理机制[4]。因此，探寻AMI并发HF患者预后的预测指标和早期有效干预对改善患者的预后具有重大意义。既往已报道血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth ST imulation expressed gene2，sST2)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2、MMP-9与AMI、HF有关[5-6]，但较少见sST2、MMP-2、MMP-9与AMI并发HF患者预后相关的报道。基于此，本研究以149例AMI患者为研究对象，探讨血清sST2、MMP-2、MMP-9与AMI并发HF患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月至2018年5月在海南省第三人民医院住院的AMI患者149例。纳入标准：①年龄≥18周岁且<80岁；②符合《AMI诊断和治疗指南》[7]中AMI的诊断标准；③典型胸痛症状持续30 min以上，且发病至入院时间<24 h；④既往无HF病史；⑤患者及家属均签署知情同意书。排除标准：①近2周内有急性感染、创伤或手术史；②妊娠和哺乳期妇女；③严重肝肾功能不全；④恶性肿瘤；⑤先天性心脏病；⑥缩窄性心包炎、主动脉夹层、限制性心肌病、肥厚梗阻型心肌病、瓣膜病；⑦结缔组织疾病；⑧并发糖尿病并发症；⑨严重精神疾病。根据住院期间是否并发HF分为HF组(54例)和无HF组(95例)。HF诊断标准：突发呼吸困难、胸闷，端坐呼吸，呼吸频率达30～50次/分，心率增加15～20 次/分，双侧肺可闻及湿啰音、哮鸣音，胸部X线显示肺水肿和肺淤血，脑钠肽或B型脑钠肽前体明显升高[8]。两组患者年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟以及基础疾病等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，均衡可比，见表1。HF组发病至入院时间长于无HF组，HF组心率、收缩压、舒张压、血管病变支数、血肌酐、血尿酸、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，以及他汀类、利尿剂、洋地黄类药物使用率均高于无HF组，差异有统计学意义(P<0.05)；HF组射血分数及行冠脉造影、经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)比例均低于无HF组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 HF组和无HF组相关资料比较

1.2 方法 所有患者入院后均抽取静脉血4 mL，置于肝素抗凝管中，室温静置1～2 h，3 500 r/min离心10 min，分离血清，分装后存于-80℃冰箱中。采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清sST2、MMP-2、MMP-9水平，主要试剂：人sST2 ELISA试剂盒、人MMP-2 ELISA试剂盒、人MMP-9 ELISA试剂盒，购于Abcam公司，严格按照试剂盒说明进行。

1.3 观察指标和随访 ①收集相关数据：制定统一表格收集两组患者住院期间的相关数据，包括人口学资料、BMI、病史、吸烟史、临床情况(包括心率、收缩压、舒张压、血管病变支数、冠脉造影、PCI例数等)、第一次生化检测结果[包括总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)]、血肌酐、血尿酸、CK-MB、NT-proBNP等)、用药情况(包括他汀类、利尿剂、阿司匹林、β受体阻断剂、抗心律失常药、地黄类药物)、住院期间是否发生HF等。②随访：所有患者随访12个月，每月电话或门诊随访记录患者预后情况，包括恶性HF、心源性死亡等，根据是否出现恶性AMI、心源性死亡等将AMI并发HF患者分为预后不良组(n=16)和预后良好组(n=38)。

2 结果

2.1 两组患者血清sST2、MMP-2、MMP-9水平比较 HF组血清sST2、MMP-2、MMP-9水平均高于无HF组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血清sST2、MMP-2、MMP-9水平比较

2.2 不同预后组患者血清sST2、MMP-2、MMP-9水平比较 随访12个月，HF组不良事件发生率为29.63%(16/54)，预后不良组血清sST2、MMP-2、MMP-9水平均高于预后良好组(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后组患者血清sST2、MMP-2、MMP-9水平比较

2.3 sST2、MMP-2、MMP-9对AMI并发HF患者预后的预测价值 制作ROC曲线发现，sST2预测AMI并发HF患者预后的AUC为0.888，截断值为48.62 pg/mL，敏感性为81.25%，特异性为94.74%。MMP-2预测AMI并发HF患者预后的AUC为0.938，截断值为650.38 ng/mL，敏感性为93.75%，特异性为92.11%。MMP-9预测AMI并发HF患者预后的AUC为0.715，截断值为312.89 ng/mL，敏感性为50.00%，特异性为97.37%。见表4、图1。

表4 sST2、MMP-2、MMP-9对AMI并发HF患者预后的预测价值

图1 sST2、MMP-2、MMP-9预测AMI并发 HF患者预后的ROC曲线

3 讨论

AMI是致残率、致死率较高的疾病之一，其主要病理生理机制是高血压、冠脉痉挛等诱发动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成，若冠状动脉未完全闭塞即为非ST段抬高型心肌梗死，若冠状动脉严重狭窄并伴有完全闭塞则为ST段抬高型心肌梗死[9-10]。我国每年约200万的心血管疾病患者中有1/4为AMI，AMI并发HF的发生率为32.4%，因此早期预测AMI患者发生HF的危险性对改善预后非常重要[11]。基于心肌重塑及斑块不稳定是AMI的重要发病机制，本研究通过收集AMI患者的住院资料和随访资料，检测血清sST2、MMP-2、MMP-9水平，并探讨其与AMI并发HF患者预后的关系。

sST2是Toll样/IL-1超受体家族成员，于1989年在BALB/c-3T3细胞系中首次被发现，目前已发现跨模型ST2(ST2L)和sST2两种亚型，ST2L包含跨膜片段和一个Toll/IL1R受体胞内结构域，sST2无跨膜序列[12]。ST2在心血管中的作用是由温伯格第一次发现的，在体外心肌细胞模型中，当心肌细胞和成纤维细胞暴露在生物机械压力下时，ST2L和sST2水平均异常升高[13]。白介素-33(interleukin-33，IL-33)是ST2的功能配体，IL-33/ST2L信号通路是一个力学激活系统，可通过抑制心肌纤维化和心肌细胞肥大而发挥心脏保护作用[14]。sST2可作为诱骗受体与IL-33特异性结合，阻断其与ST2L结合，从而阻断IL-33/ST2信号通路[15]。血清sST2水平上升，可使心肌在受到生物机械压力损伤时缺乏足够的IL-33保护作用，从而发生心肌重塑，加重HF和死亡风险[16]。文献研究[17]证实，血清sST2可参与心肌重塑，sST2在HF的预后判断中具有明显优势。何蕾等[18]研究发现，sST2较NT-proBNP能更有效评估心血管事件风险，ST段抬高型心肌梗死患者基线sST2水平升高可能提示近期新发HF和死亡风险增加。本研究结果显示，HF组血清sST2水平均高于无HF组；预后不良组血清sST2水平均高于预后良好组；提示血清sST2水平与AMI并发HF及患者预后相关。进一步的分析显示，血清sST2可作为AMI并发HF患者预后的预测指标，其AUC为0.888，敏感性为81.25%，特异性为94.74%。

MMPs是一组由心肌细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞等分泌的Zn2+、Ca2+依赖性蛋白酶家族，具有降解细胞外基质等生物学功能[19]。文献研究[20]表明，MMPs能促进细胞外基质的降解，加速不稳定型斑块形成，致使粥样斑块破裂，在AMI进程中发挥重要作用。也有研究[21]认为，MMPs参与心脏基质的降解，参与心室重构。在大量的MMPs中，MMP-2、MMP-9是胶原降解的限速酶，在心肌梗死后MMPs水平上升，MMP-2、MMP-9可反映粥样硬化斑块的状态，在AMI发生发展过程中起重要作用[22]。MMP-2的过度表达破坏了细胞外基质的结构，特异性地使胶原蛋白和基底膜逐步降解，使纤维冒变得不稳定，最终使斑块破裂而引发AMI[23]。MMP-9是由动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞分泌的，可降解斑块内外的明胶和胶原，促进动脉粥样硬化进展和斑块破裂[24]。本研究发现，HF组血清MMP-2、MMP-9水平均高于无HF组；预后不良者血清MMP-2、MMP-9水平均高于预后良好者；说明MMP-2、MMP-9不仅参与AMI并发HF，还与患者预后关系密切。此外，还发现血清MMP-2、MMP-9可作为AMI并发HF患者预后的预测指标，前者的AUC为0.938，大于后者的0.715。李婉妮[25]研究也发现，慢性心力衰竭患者外周血中MMP-2、MMP-9水平显著升高，可能是患者预后的有效标志物。

综上所述，AMI并发HF患者血清sST2、MMP-2、MMP-9明显增高，可能与患者预后不良有关，有望成为AMI并发HF患者预后的有效预测指标。本研究入选对象为AMI患者，未设立健康对照组，同时随访时间有限，进一步的动物实验和细胞实验是后期的努力方向。