哮喘患儿维生素D水平与小气道功能的关系

孙 茜 周 敏 赵红记

儿童哮喘是以气道高反应性为主要临床特征的慢性炎症性呼吸道疾病，可导致喘息、气促、胸闷等一系列症状反复发作，为患儿及其家庭带来沉重负担[1]。近年来，有研究[2]指出哮喘的气道高反应性不仅局限于中心气道，亦包括外周小气道，即使是轻度发作的哮喘，亦可因小气道功能障碍导致哮喘控制不佳。25-羟维生素D[25- hydroxy vitamin D,25-(OH)D]是维生素D在机体内的主要表达形式，研究[3]指出，在多种过敏性疾病、呼吸系统疾病中，25-(OH)D均可发挥一定免疫系统调节作用。但25-(OH)D与哮喘患儿小气道功能的相关性分析类报道较少。鉴于此，本研究分析哮喘患儿外周血25-(OH)D水平与小气道功能的相关性，旨在为哮喘患儿的临床治疗提供参考意见，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取河南省洛阳市第三人民医院儿科2017年1月至2018年12月收治的90例哮喘急性发作期患儿作为哮喘组，其中男性48例，女性42例，年龄6～15岁，平均(10.94±1.02)岁；参照文献[4]按病情严重程度分轻度、中度、重度3个亚组，其中轻度组31例(男性17例，女性14例)，年龄6～14岁，平均(10.02±0.91)岁；中度组34例(男性18例，女性16例)，年龄7～15岁，平均(10.88±1.02)岁；重度组25例(男性13例，女性12例)，年龄7～14岁，平均(10.64±0.87)岁。另选取同期在本院接受健康体检的30例健康儿童作为对照组，其中男性18例，女性12例，年龄6～15岁，平均(10.74±1.15)岁。各组性别、年龄等一般资料具可比性(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄6～15岁；②哮喘组患儿符合哮喘诊断标准[5]；③入组前1年内无维生素D剂摄入史；④外周血样本采集及肺功能、组胺支气管激发试验(bronchialprovocativetest，BPT)检测前12 h内无茶碱类、吸入性β2受体激动剂、抗胆碱药物使用史；⑤指标采集前48 h内无糖皮质激素及抗组胺药物使用史；⑥所有入组研究对象监护人均知晓研究内容并签署知情同意书。排除标准：①合并哮喘外的其他急慢性呼吸系统疾病；②需机械辅助通气；③合并心脏疾病；④依从性不佳，不能配合完成肺功能检测；⑤合并过敏史；⑥有变态反应性疾病史。

1.3 方法 ①外周血25-(OH)D检测：采集两组研究对象晨间空腹肘静脉血4 mL，化学发光法检测血清25-(OH)D水平，试剂盒购自意大利Sorin公司，严格参照试剂盒说明书操作；参照Bischoff-Fenari等[9]推荐的25-(OH)D浓度分级标准，25-(OH)D<20 ng/mL提示维生素D缺乏；25-(OH)D<30 ng/mL但≥20 ng/mL为维生素D不足；25-(OH)D≥30 ng/mL提示维生素D充足。②小气道功能检测：采用肺功能仪(德国JAEGER公司)检测两组最大呼气中段流量(maximal mid-expiratory flow curve,MMEF)、25%用力肺活量时用力呼气流量(forced expiratory flow at 25%,FEF25)、50%用力肺活量时用力呼气流量(forced expiratory flow at 50%,FEF50)、75%用力肺活量时用力呼气流量(forced expiratory flow at 75%,FEF75)。每例研究对象均重复测量3次，至少2次描记图接近，选最大值为测定结果。哮喘组维生素D、小气道功能检测时间为入院第1天，对照组为门诊第1天。

2 结果

2.1 两组研究对象外周血25-(OH)D水平比较 哮喘组患儿外周血25-(OH)D水平为(20.90±6.91)ng/mL，低于对照组的(37.96±6.60)ng/mL，差异有统计学意义(t=13.468，P<0.001)。其中哮喘组中维生素D缺乏57例，维生素D不足25例，维生素D充足8例；对照组中维生素D缺乏1例，维生素D不足11例，维生素D充足18例；两组外周血25-(OH)D缺乏、不足、充足分布情况比较有统计学意义(χ2=44.479，P<0.001)。

2.2 不同病情严重程度的哮喘组患儿外周血25-(OH)D水平比较 重度哮喘患儿外周血25-(OH)D水平[(13.06±5.92)ng/mL]<中度哮喘患儿外周血25-(OH)D水平[(17.92±4.03)ng/mL]<轻度哮喘患儿外周血25-(OH)D水平[(24.53±5.90)ng/mL]，差异有统计学意义(F=32.716，P<0.001)。

2.3 两组研究对象小气道功能比较 哮喘组MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.4 不同病情严重程度的哮喘患儿小气道功能比较 重度哮喘患儿MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平<中度哮喘患儿MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平<轻度哮喘患儿MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组研究对象哮喘患儿小气道功能

表2 不同病情严重程度的哮喘患儿小气道功能比较

2.5 不同维生素D缺乏程度的哮喘患儿小气道功能比较 25-(OH)D缺乏哮喘患儿MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平<25-(OH)D不足哮喘患儿<25-(OH)D充足哮喘患儿，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.6 哮喘患儿 25-(OH)D水平与小气道功能的相关性分析 经Pearson相关性分析，哮喘患儿25-(OH)D水平与MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平均呈正相关(r=0.419、0.386、0.506、0.336，P<0.001)，见图1。

表3 不同维生素D缺乏程度的哮喘患儿小气道功能比较

图1 25-(OH)D水平与小气道功能的相关性

3 讨论

25-(OH)D与儿童哮喘病情密切相关，既往研究[5-6]认为，低25-(OH)D可促进中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等呼吸道炎症细胞募集与激活，并与半乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)协同，促进炎症细胞释放大量炎症因子，加重呼吸道炎症反应，加重病情。本研究结果显示，较对照组，哮喘组患儿外周血25-(OH)D水平明显较低，且随病情严重程度增加可见明显下降趋势，这与蒋鲲等[7]的报道结论相符。究其原因，25-(OH)D不仅可加重呼吸道炎症反应加重病情，亦可发挥一定免疫调控作用，直接作用于调节性T细胞，抑制2型免疫反应，减轻气道慢性炎症反应，抑制平滑肌收缩，改善黏液过量分泌，因此低水平25-(OH)D患者，哮喘急性发作时症状更重[8-9]。

目前评价哮喘患儿疾病控制水平的指标多为FEV1，但临床仍有部分重度患儿在经治疗后FEV1虽可达正常范围，但小气道功能并未完全恢复正常，这也是导致哮喘患儿病情反复的重要原因之一[10]。且除重度哮喘患儿外，部分临床缓解期患儿亦可能存在小气道功能异常，对哮喘患者，小气道功能贯穿整个疾病发展，并具动态变化特征，与哮喘患儿预后密切相关，也是评价治疗疗效的重要指标[11]。而本研究结果显示，哮喘组MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平均显著低于对照组。这与既往报道[12]结论相符，均提示较健康儿童，哮喘患儿存在小气道功能异常。但血清25-(OH)D与哮喘患儿小气道功能的关系仍不明确。

本研究结果显示，25-(OH)D缺乏的哮喘患儿MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平<25-(OH)D不足患儿<25-(OH)D充足患儿，且哮喘患儿 25-(OH)D水平与MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平均显著正相关。究其原因，哮喘作为气道慢性炎症性及疾病，因粘液渗出、炎症细胞浸润整个气道，导致小气道阻力增高，若得不到有效控制，病情反复发作，气道内皮受损，细胞外基质、支气管平滑肌等过度增生，加剧气道高反应性，小气道阻力进一步增高，形成恶性循环，诱发气道重塑[13]。而血清25-(OH)D可通过转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)/Smades信号通路发挥免疫调节及抗感染双重机制，通过调控平滑肌细胞相关基因影响平滑肌及细胞因子释放，改变气道结构；与TGF-β受体结合阻断TGF-β/Smades信号通路下游基因转录及表达，与维生素D受体结合抑制细胞质中β-eatenin转移至细胞核，从而抑制TGF-β1的促纤维化[14]。同时，还可通过对核因子kB活性的调控作用抑制气道平滑肌细胞增殖；并能降低金属基质蛋白9表达，抑制黏液、金属基质蛋白酶分泌[15]。由此亦可见，25-(OH)D对哮喘患儿的气道功能的影响是通过多渠道共同作用所致。

综上所述，哮喘患儿外周血25-(OH)D水平相对较低，且与小气道功能水平显著正相关，积极纠正25-(OH)D水平不足或缺乏状态或更利于疾病控制。但本研究也存在一定局限性，如样本数较小，数据仅为本院哮喘患儿，欠缺代表性，并存在一定混杂因素影响，哮喘患儿外周血25-(OH)D水平与小气道功能的关系仍有待采集更大样本量后进一步深入探究。