紫杉醇联合卡铂腹腔热灌注治疗卵巢癌腹水

张春盈，刘英杰，李 俊，武二伟，杨新华，杜 凯，孙淑君

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌［1］。腹腔内播散和转移是卵巢癌复发和病死率居高不下的主要原因［2］。 1980 年 Spratt等［3］首次报道腹腔热灌注对肿瘤的腹膜种植转移有良好治疗效果，此后该领域的研究不断深入。笔者近年来采用腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢癌腹水患者，效果良好，不良反应少，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月—2020年1月笔者所在科收治的资料完整的卵巢癌晚期合并腹水患者84例，均经病理学诊断确诊无误，腹部彩超检查证实有腹水。年龄58.6（35~81）岁；Kamofsky评分≥70分，预计生存期超过3个月。患者既往无严重心肾功能障碍及其他化疗禁忌证，近1个月内未接受过化疗，同意接受腹腔热灌注化疗及静脉化疗，并签订治疗同意书。将上述患者随机分为治疗组与对照组，其中治疗组46例，对照组38例。两组患者在年龄，一般身体状况，病理分期分级，腹水量等方面，差异无统计学意义（P＞0.05），基线资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均经超声引导在左或右侧下腹部穿刺行中心静脉置管术以引流腹水及灌注化疗药物。治疗组灌注化疗药前先将腹水尽量引流完，然后通过引流管腹腔内注入化疗药物，药物选择紫杉醇75 mg/m2，卡铂0.15 g/m2，地塞米松10 mg/次，注药后每20 min变换体位1次，共2～3次，以利于药物均匀分布于腹腔，然后患者平躺在热疗机治疗床上，机器加热使腹腔测温计保持温度在（43±0.5）℃，治疗维持 60 min。 1 次/周，连续治疗3周休息1周为1周期。对照组患者给予静脉化疗，紫杉醇 175 mg/m2，d1，注射用卡铂 5.6 AUC，d1，每 4周1周期。腹水多者可配合引流腹水，但腹腔内不能注入任何化疗药物。两组患者均治疗2周期后进行疗效及不良反应比较。

1.3 观察指标 观察并比较两组患者近期疗效及化疗不良反应。按照WHO制定的疗效评价标准，分为完全缓解（CR）：腹水完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）：腹水减少50%以上，症状改善，残留腹水4周内无增长；稳定 （PD）：腹水减少不足50%或增加不足25%，维持4周以上；进展（SD）：腹水增加超过25%，临床症状加重。近期疾病控制率（disease control rate，DCR）以 CR+PR 计算，总有效率（overall response rate，ORR）以 CR+PR+SD 计算。治疗不良反应重点观察患者恶心呕吐 （nauses and vomiting）及骨髓抑制（myelosuppression）情况，分级遵循 RTOG 标准［4］分为 0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用t检验，等级资料比较采用Ridit分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期临床疗效比较 两组患者近期临床疗效情况见表1。经Ridit分析及χ2检验，两组患者疾病控制率（DCR：54.2%vs 52.8%）比较无显著性差异（P>0.05），两组间总体疗效比较（P=0.0454）及总有效率（ORR 85.4%vs 72.2%）比较（P=0.0332）差异有统计学意义。

2.2 两组不良反应比较 治疗组在治疗过程中大多出现了0～Ⅱ级的消化道反应及骨髓抑制，个别患者出现了Ⅲ级不良反应，未出现Ⅳ级不良反应，无患者因为不良反应而停止放疗，而对照组Ⅲ～Ⅳ级不良反应较多。经Ridit分析，两组间不良反应比较有显著性差异（P<0.05及0.01）。两组患者在神经系统毒性，肝肾功能损伤等方面不良反应均较少，比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应情况见表2。

表1 两组患者近期疗效比较［例（%）］

表2 两组患者不良反应情况（例）

3 讨论

紫杉醇联合卡铂一直是国际国内指南或专家共识推荐的卵巢癌化疗的标准方案，2019年再次被国内外推荐为卵巢癌一线化疗方案［5-7］，在卵巢癌的化疗中广泛应用。但卵巢癌晚期合并腹水的患者应用该方案静脉给药与腹腔热灌注给药的效果及不良反应的比较临床报道不多。HIPEC技术是将化疗药物配置成腹腔灌注液，注入腹腔循环热疗或灌注后在热疗机下加热到恒定温度（43±0.5）℃，维持一定时间，达到治疗肿瘤腹膜种植转移，消除腹水的目的［8］。2007年美国外科肿瘤年会将HIPEC技术作为腹腔或盆腔肿瘤腹膜转移的标准治疗方案推荐到指南中［9］。 Sleightholm 等［10］回顾分析了 1051 例卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术后给予HIPEC治疗，结果显示生存期明显长于单纯手术组，而且患者存活率与腹膜转移的情况呈负相关，这表明肿瘤减灭术后给予HIPEC可以在一定程度上延长生存期。Le Brun等［11］也进行了类似试验，得出了与此相同的结论。Di Giorgio等［12］通过研究单纯化疗和肿瘤减灭术中给予HIPEC以后再进行全身化疗发现，无论是总生存期还是无瘤生存率，后者均明显高于前者，认为手术加HIPEC可使卵巢癌腹膜转移者受益。

HIPEC 的作用机制［13］：（1）热效应杀死肿瘤细胞，恶性肿瘤细胞在43℃持续1 h可出现不可逆损害；（2）化疗药物直接与腹膜接触，提高了化疗药物的浓度；（3）协同作用，通过热效应和化疗药物联合，提高了药物在组织内的穿透深度，可产生协同作用。由于剂量限制性毒性和血-腹膜屏障的存在，使得残存的腹腔游离癌细胞被相对缺乏血供的腹腔隔离，药物不能达到有效浓度，这是静脉化疗对恶性肿瘤腹水治疗效果欠佳的原因［14］。通过腹膜腔直接给药，可以增加药物与腹腔内游离癌细胞（free cancer cell）和微小转移灶（minute metastatic focus）的接触，最大限度的杀死肿瘤细胞，同时局部用药可以减少静脉全身用药的不良反应［15］。

综上所述，腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌腹水患者，有效率高，不良反应低，可显著改善患者生存质量，是治疗卵巢癌腹水的理想方法。