1例甲氨蝶呤致严重口腔溃疡和骨髓抑制的药学监护

贾晓旭，丁 华

(1.鄂尔多斯市中医医院药剂科，内蒙古 鄂尔多斯 017010；2.鄂尔多斯市药品医疗器械检验研究中心，内蒙古 鄂尔多斯 017000)

女性患者，73岁，主因乏力伴口腔黏膜溃烂、疼痛10天余，于2020年5月24日入院。患者30年前确诊类风湿关节炎，近10年长期口服甲氨蝶呤片(10mg每周1次，)、塞来昔布、甲泼尼龙片，10天前开始出现口腔严重疼痛不适，口腔黏膜及上腭均见有多发糜烂溃疡，伴乏力。体格检查：T36.3℃，Bp109/69mmHg，神志清楚，精神一般，贫血貌，皮肤苍白，舌尖、舌背、双侧上颌乳磨牙腭侧牙龈、唇黏膜多处密集小圆形溃疡、溃疡周边黏膜充血，唇苍白，心肺无异常，腹软，双下肢无水肿。否认有药物过敏史和输血史，否认有高血压、糖尿病史，否认肺结核、肝炎等传染病史。

入院后，5月24日血常规示：血红蛋白(HGB)69gL-1，白细胞计数(WBC)5.68×109gL-1，红细胞计数(RBC)2.23×1012gL-1，血小板(PLT)247×109gL-1；肝功能示：总蛋白(TP)56gL-1，白蛋白(ALB)26.5gL-1；肾功能示：血肌酐(CR):111.70umolL-1，尿素氮(BUN)8.94mmolL-1；电解质检查示：Na+131mmolL-1，Ca2+1.7mmolL-1；医生给予复方氯己定含漱液漱口，注射用维生素B、维生素C、葡萄糖酸钙注射液等静滴对症支持治疗。5月28日复查血常规示：WBC 2.06×109gL-1，PLT197×109gL-1，HGB 66gL-1，RBC 2.20×1012gL-1，口腔黏膜糜烂加重。临床药师会诊后，考虑甲氨蝶呤(MTX)引起的口腔溃疡与骨髓抑制，建议立即停用MTX，同时给予重组人粒细胞刺激因子(150μg，皮下注射，每天2次，用3天)、利可君片(20mg，口服，日3次，用5天)升白细胞，人血白蛋白(10g，静脉滴注，日1次，用7天)，输血(5次)对症治疗。15天后好转出院。

1 讨论

1.1 严重口腔溃疡和骨髓抑制的发生原因

该患者既往无血液系统疾病，此次入院亦经专家会诊也排除疾病引起重度口腔溃疡和骨髓抑制的可能，考虑药物引起。患者长期口服MTX，MTX常见的不良反应为口腔溃疡和骨髓抑制。据报道[1，2]该药作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。属细胞周期特异性药物，作用于细胞周期的S期，对增殖比高、增殖周期短(24～48h)、更新快的正常组织细胞，如骨髓和皮肤、消化道黏膜上皮细胞具有较高的亲和性，故其不良反应主要表现为骨髓抑制、黏膜炎和胃肠道反应，临床表现为贫血、粒细胞及血小板减少，皮疹、剥脱性皮炎、口腔溃疡，呕吐、腹痛腹泻、肛周溃疡、糜烂等。大剂量使用时不良反应发生率较高，该患者是小剂量给药(10mg/周)，连续服用10余年出现严重口腔溃疡和骨髓抑制，可能有5个原因：①与肾功能有关，老年患者肾功能减退、排泄减缓，随着患者使用时间的延长，导致MTX在体内的蓄积，可能是小剂量MTX易在老年患者中引起严重不良反应的原因[3]。②患者自身体质有关，属于过敏或免疫应答反应标。Jekic等[4]研究发现基因与MTX所致的骨髓毒性相关。③药物相互作用，该患者长期服用非甾体抗炎药塞来昔布，它可竞争性抑制肾小管分泌MTX的功能，还可通过抑制前列腺素合成导致肾血流量减少，两者均可延缓MTX的排泄。④与血清蛋白水平有关。MTX进入人体后，约50%～60%与血浆蛋白结合，仅游离的药物能产生药理作用，低蛋白血症可减少MTX的蛋白结合率，增加游离的血药浓度。⑤与叶酸有关。叶酸缺乏是MTX引起不良反应的原因之一，加用叶酸并没有明显降低MTX治疗作用，却可部分减少MTX的不良反应[5]。

1.2 药学监护

1.2.1患者教育

①口腔溃疡护理教育，告知患者暂不可用牙刷刷牙，采用棉签并用0.9%氯化钠注射液擦洗。复方氯己定含漱液漱口，一次10-20ml，含漱时头后仰，让液体在咽部停留，口腔内停留2-5分钟左右，并轻轻鼓动两颊，让漱口液与黏膜充分接触后吐出。②饮食注意事项教育。患者饮食后刺痛难忍，临床药师鼓励患者少量多餐进食一些流质易消化食物，食物要富含蛋白质、维生素、铁质、叶酸等。勿要有刺激的食物，避免粗硬及易损伤口腔黏膜的食物，多饮水。③心理教育。治疗中患者情绪低落，临床药师及时与患者沟通，为患者树立战胜病魔的信心，告知患者口腔溃疡和骨髓抑制的原因，通过积极配合治疗和护理，一定会康复。

1.2.2不良反应发生的防治

①监测肝肾功能及血药浓度。患者体质、肝肾功能不同对MTX敏感或代谢不同，防止药学在体内的蓄积，应定期监测。②充分水化和碱化尿液。有报道[1]因水化不足引严重皮肤、黏膜炎致死。MTX主要经尿排泄，在酸性条件下易于沉积于肾小管内，而产生肾毒性，由于肾毒性使MTX排泄不足，导致药物蓄积，不良反应增加，因此充分水化和碱化尿液有利于MTX从肾脏排泄，减少肾毒性[6]。③使用亚叶酸钙进行解毒。亚叶酸钙用于预防MTX过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用[7，8]。亚叶酸钙片不应与MTX同时使用，以免影响后者抗叶酸作用，应一次给予大剂量MTX后 24-48 小时再应用亚叶酸钙片；并且对给药剂量有特殊要求，即要求给药后期血浆浓度等于或大于MTX浓度。该患者考虑前面所述的几种原因导致的口腔溃疡和骨髓抑制，临床药师建议监测血药浓度，如血药浓度高时采用小剂量亚叶酸钙(30mg/日)解救。

临床药师参与临床查房、会诊，为临床提供有关药学知识方面的需求，对患者进行用药教育和用药监护可减少或避免不良反应的发生，对提高临床治疗水平及保障患者用药安全具有积极作用。