25（OH）D 与糖尿病微血管病变关系的研究进展

胡敬谦，韦华

（1.右江民族医学院，广西 百色；2.右江民族医学院附属医院，广西 百色）

0 引言

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）因其各种血管并发症造成致残率、死亡率居高不下才是威胁人类健康的元凶。临床上糖尿病血管并发症（Diabetic vascular complications，DVC）分为糖尿病大血管病变（Diabetic macrovascular complications，DMVC）和糖尿病微血管并发症（Diabetic microvascular complications，DMAP）两种，后者常导致糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)、糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)、糖尿病神经病变(Diabetic neuropathy，DNE)等，诸多因素如性别、年龄、生活习惯、遗传、血脂异常、血糖水平等与之相关[1]。多年的持续研究[2-6]表明维生素D 与全身多系统疾病相关，尤其作为机体内主要调节钙磷代谢的类固醇激素之一，它在DM 发生、进展、治疗和预防等方面均有密切关系。随着研究[7]逐渐深入，关于维生素D 与糖尿病各种并发症的延伸讨论越来越多，研究显示维生素D 缺乏与糖尿病并发症发生、进展、治疗等方面关系紧密。而以机体内维生素D 主要存在形式的血清25 羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25( OH) D]是目前临床上检测维生素D 水平的主要指标，也是客观评价机体内维生素D 含量的最佳依据[8]。本文结合相关文献，就25( OH) D 与DM 及其微血管并发症关系的近况研究做一综述。

1 25（OH）D 概述

维生素D 本身不具有生物活性，被血浆α- 球蛋白结合被转运至肝脏后通过25-羟化酶催化成具有活性的25（OH）D，再经肾脏中的氧化酶-1α 羟化酶转化为更有生理活性的1,25-二羟维生素D3[简写为1,25-(OH)2D3]来发挥作用[9]。25（OH）D 半衰期、浓度、稳定性强于1,25-(OH)2D3，故将血清25-( OH) D 水平作为衡量体内维生素D 营养状况的最佳指标[10]。目前已知维生素D 在人体内所产生的生物学效能十分广泛，不仅有抗氧化应激、抑制细胞增殖和新生血管生成、抑制 RAAS 系统等体内效应，还包含调节细胞介导的免疫应答、促进合成营养神经因子及减少蛋白尿等与之相关的反应机制[11]。所以除了调节钙磷酸代谢的经典功能，维生素D 还具备保护血管、维持免疫、改善胰岛素抵抗和降低慢性肾脏病患者尿白蛋白含量等作用[12]。日常生活中通常因日照时间减少、长期使用紫外线防护工具等造成维生素D 的缺乏。另外，因居住的地理纬度、季节的变化、室外活动的强度等也会对体内维生素D 的水平产生影响，所以维生素D 缺乏即使在正常人群中也并非少见。目前全世界维生素D 缺乏的人群约占三分之二，而在中国维生素D 缺乏更为普遍，尤其以老年人最为明显[13]。当前国内外新近指南诊断标准将25（OH）D 浓 度＜20ng/mL、20～29ng/mL、≥30 ng/mL分别定义为维生素D 缺乏、不足和充足[14]，而有研究[15, 16]证实，糖尿病的发生和进展很可能与维生素D 的不足和缺乏密切相关，维生素D 缺失对其起至关重要的作用，但具体机制尚未阐明。

2 25（OH）D 与糖尿病微血管病变（DMAP）

近年来随着维生素D 与DM 的相关性研究越来越多，包含DR、DN 及DPN 在内的DMAP 形成发展和25(OH)D之间的深度关联性亦逐渐成为研究的核心。Herrman 等[17]提出相同DM 患者中血液25(OH)D 浓度＜50 nmol / L 的患者其大血管和微血管事件的累积发生率明显高于浓度≥50nmol / L 的患者。另外，在调整了HbA1c、季节等相关干扰因素后，血清25(OH)D 浓度作为微血管病变发生的独立预测因子的评价是必要的。我国学者李艳等[18]研究发现25（OH）D 水平在DMAP 与NDMAP 两种人群中比较前者下降明显，有直接证据证明维生素D 作为DMAP的独立危险因素影响DMAP 的发生发展。高志欣等[19]发现T2DM 患者中任意一种或多种DMAP 都存在平均维生素D 水平缺乏，两者之间的相关性极强，同时随着维生素D 水平降低，T2DM 患者合并多种并发症的发生率呈增高趋势。赵艾苹等[20]亦通过临床数据归纳后发现25（OH）D 下降DMAP 发生几率增加1.96 倍，且只要T2DM 患者合并任意一种糖尿病微血管并发症其维生素D 水平即有明显下降。越来越多的实验研究证据表明，25（OH）D 与糖尿病微血管病变的关系密不可分。

2.1 25（OH）D 与糖尿病肾病（DN）

作为DM 最主要、危害最大的微血管并发症，糖尿病肾病（DN）因形成终末期肾病（end stagerenal disease,ESRD）造成患者生活质量急剧下降、经济负担显著加重，已成为发达国家乃至全球重点关注及防治的主要原因[21,22]，也是DM 患者发病率和死亡率逐年增长的一个重要因素，所以早期检查和预测对疾病的管理和延缓其发展研究作用极大。目前国内外研究均有证据提示维生素D 水平即25（OH）D 浓度高低与DN 的发生率及严重程度密切相关。我国学者李剑等[23]在研究中发现DN 患者其血清25（OH）D 水平与UAER 呈负相关，且同正常健康人群相比单纯25（OH）D 浓度均表现出低水平，说明25（OH）D 与DN 的发生发展有一定关系。李文和等[24]发现除已证明T2DM 患者普遍存在维生素D 缺乏或不足（59.7%）之外合并DN 的患者维生素D 缺乏和不足则更为明显（74.8%）；同时研究中维生素D 缺乏和不足者的DN 发病率高达36.2%，而正常维生素D 水平人群的DN发病率仅有18.1%，提示DN 的发病与维生素D 缺乏和不足存在关联。外国学者Derakhshanian 等[25]在一项关于维生素D 与DN 关系的meta 研究分析中纳入了从2009年至2014年共3919例DN 患者，其分析表明DM 患者患肾病的风险高低与血清维生素D 含量负相关，25（OH）D缺乏的DM 患者DN 易感率更高，而在治疗上没有进一步的证据表明补充维生素D 能以此减少DN 的发病率。

2.2 25（OH）D 与糖尿病视网膜病变（DR）

作为眼科常见的、主要的疾病，DR 是DMAP 最重要的表现也是T2DM 中危害较大的慢性并发症之一，主要是随病程进展成为增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）最后致盲[26]。目前以视网膜血管对高血糖初始反应为血管扩张和血流改变这一理论作为DR 发病机制的阐述，但具体发病机制仍需进一步研究明确。该变化引起视网膜代谢自动调节，随着疾病的发展，毛细血管无灌注区的产生会引起新生血管的生长，最终发展为PDR。其病理改变是与氧化应激、缺氧、慢性炎症肾素-血管紧张素通路、糖基化终末产物 (advanced glycation end products, AGEs)等因素[27]有关。Zhang 等[28]在一项共14 项观察性、10 007名参与者被纳入的关于DR 与维生素D 缺乏存在关联证据的Meta分析中发现，维生素D 缺乏与DR 密切相关，同等维生素D 水平在DR 患者和NDR 患者中差异明显，以此推测低水平25（OH）D 是糖尿病视网膜病变的独立危险因素，但补充维生素D 是否对防治DR 是否有效尚需讨论。同时，我国学者王蓬竹等[29]在共8 项研究、2662例患者被纳入的讨论25（OH）D 与2 型糖尿病视网膜病变相关性的meta分析中表明，维生素D 缺乏的T2DM 患者DR 发病的风险增加，T2DM 合并DR 组较未合并DR组的25（OH）D 浓度降低，说明25（OH）D 与DR 的发生发展存在其相关性，结论值得肯定。胡婧等[30]研究讨论中发现与非DR 组、NPDR 组及对照组相比，PDR 组的25（OH）D 均降低，分析可知25（OH）D 与DR 严重程度之间呈较明显的负相关，两者之间联系紧密。而在治疗方面，虽然朱燕妮等[31]在骨化三醇治疗是否降低T2DM 患者DR 发病率的回顾性研究中发现，在定期观察下相较于未服用任何维生素D 或相关制剂且存在维生素D 水平差异的T2DM 患者，早期服用骨化三醇的T2DM 患者DR 的发病率有显著下降，提示给予维生素D 治疗可以有效降低T2DM 患者患DR 的几率。但绝大多数的临床研究在关于维生素D 治疗 DR 的疗效评估上资料不足、缺乏有力的证据，该观点还需进一步论证。

2.3 25（OH）D 与糖尿病周围神经病变（DPN）

糖尿病神经病变（DNE）主要有周围神经病变（DPN）、中枢神经病变（DCN）、自主神经病变（DAN）等类型，也是临床上糖尿病的多发慢性并发症之一，其中DPN 最为多见约占50%，该病变范围以双侧对称性者为主，其中约1/3 的DM 患者有远端对称性多发性神经病（distal symmetrical polyneuropathy, DSPN）。随着病程发展约60%～90% 的DM 病人存在不同程度的神经病变, 其中30%～40%的病人无典型临床症状[32]。严重DPN 患者随病程进展易发生足部多发溃疡并迁延不愈、痛温觉持续减退最终形成糖尿病足（Diabetic foot，DF），终末期发展成坏疽而截肢，造成患者及其家属身心的双重痛苦。目前DPN 的发病机制尚未明确，但基本可确定的是：血管内皮功能障碍、多元醇途径通量增加、转录核因子（nuclear factorkappa B，NF-κB）信号通路和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）均可能参与其致病过程[33]。同时该研究发现肠道微生物功能异常、抑制糖基化终产物受体（receptor ligand for advanced glycation endproducts，RAGE）的减少、周细胞的缺失及其介导免疫作用的障碍亦与之相关。而目前最新研究[34]提出，脂质代谢紊乱致Schwann 细胞病变、高血糖并氧化应激、炎症因子释放等因素也参与DPN 发病的可能，此外还有胰岛素受体（IR）、内质网（ER）应激、葡萄糖转运蛋白（GLUT）、离子通道等亦存在参与其中的可能性。近年来探索25 ( OH) D 与DPN 关联性的研究越来越多，如来自意大利的学者Alamdari A 等[35]在一项探索研究中发现血清25（OH）D 浓度在调整所有研究变量后每上升1ng/mL 机体存在的神经传导速度（NCV）损害及其严重程度分别降低2.2%和3.4%，提示维生素D 在DPN 的存在及严重程度中是独立存在的因素，两者呈负相关。我国孙田等[36]发现和T2DM 未合并DPN 组相比，T2DM 合并DPN组的维生素D 水平明显偏低，表明合并DPN 的T2DM 患者其发生与维生素D 不足有一定的关联。同时，吴玉洁等[37]在临床研究中发现维生素D 缺乏与DPN 的致病率显著相关，25 ( OH) D 越低DPN 发生风险越高，郑靖洁等[38]也得出低浓度25 ( OH) D 系DPN 的危险因素、两者存在密切关联的类似结论。

在治疗上虽然当前有研究[39]提到及时补充适量的活性维生素D 药剂可改善DPN 的严重程度，提示维生素D在DPN 中起重要作用，郑月月等[40]也在一项进行维生素D2 药物对T2DM 的DPN 治疗效果的多中心随机单盲干预研究中发现，给予补充维生素D 治疗结束1年后随访观察，已治疗的DPN 患者25（OH）D 浓度均显著高于未治疗组，机体各类神经传导速度的提高值、达标率均高于未治疗组，表明予以肌肉注射途径下常规剂量的短期补充维生素D 相关制剂安全有效。但具体关于维生素D 及其类似物对于DPN 临床疗效评估的研究较少，尤其是剂量、剂型、疗程等方面缺乏直接大量的临床证据，需要持续探讨维生素D 如何在最佳时机以何种剂型，何种剂量、持续多长时间治疗DPN。

3 总结

综上所述，血清25（OH）D 已经成为临床上评估维生素D 水平的主要指标，而大量的研究显示 T2DM 患者25（OH）D 指标普遍有下降趋势即存在维生素D 的不足或者缺乏。随着病情进一步发展，长期维生素D 缺乏与T2DM 及其并发症尤其是DMAP 的发生发展密切相关。另外，目前有研究表明补充维生素D 可能延缓DM 及其并发症的进展从而起到防治的积极作用，但关于治疗上的详细情况和相关证据仍不充分。如何正确有效使用维生素D 及其类似物来防治T2DM 及其微血管并发症，尤其是对用药方法、用药剂量、服药时间及药物副作用上的研究仍有欠缺亟待深一步探究，为DMAP 的发生提供新的线索和方法，也为早期防治糖尿病微血管病变提供有效的临床思路，促使糖尿病患者真正做到“改治为防”。