帕金森睡眠障碍的临床研究进展

郑怡，王洋洋，刘晶，邢津骁，汤继芹

（1.潍坊医学院，山东 潍坊；2.山东中医药大学，山东 济南）

0 引言

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种进行性的神经退行性疾病，可引起典型的运动症状，如静止性震颤、强直、运动迟缓、姿势不稳和一些非运动性特征[1]。当前的帕金森病治疗方向主要集中于治疗运动症状，帕金森病患者、护理人员和医疗人员对非运动症状（Non-motor symptoms，NMS）的报道和认识不足，导致非运动症状的治疗落后于运动症状的治疗。有些NMS 可能比运动症状早15-20年出现，并对生活质量产生重大影响，因此解决NMS 至关重要，不容忽视[2]。

有研究表明[3]，高达98%的PD 患者伴随至少有1 种NMS，其中睡眠障碍是最常见的。在一项对358 名PD 患者的横断面调查中[4]，多达30%的帕金森病患者未能向其医疗机构报告睡眠障碍；睡眠障碍的患病率在其他研究中高达40%，睡眠障碍与生活质量严重受损有关。因此需要采取进一步的干预措施，鼓励帕金森病患者报告并治疗睡眠障碍。

PD 的睡眠障碍的原因包括[5]日间过度嗜睡、阻塞性呼吸暂停、睡眠周期性肢体运动、快速眼动睡眠行为障碍、失眠症、不宁腿综合征和昼夜节律紊乱等等，了解PD 患者睡眠障碍的发病机制更有利于各类症状的总体改善，接下来就上述前四种因素进行综述。

1 过度日间嗜睡（Excessive daytime sleepiness ,EDS）

过度日间嗜睡（EDS）是一种非运动性症状，是指在清醒时间不适当或不良的嗜睡，影响16%-50%的帕金森病患者。由于EDS 对生活质量和驾驶安全具有显著的负面影响，因此充分了解该症状的发病机制是非常必要的[6]。

1.1 EDS 发病机制

导致EDS 的因素有很多，比如多巴胺能治疗（特别是多巴胺能激动剂和高剂量的左旋多巴）、抗抑郁药物、夜间睡眠障碍、昼夜节律紊乱、精神症状和自主神经功能障碍（夜尿多，体位性低血压）等都能导致PD 患者发生EDS[7]。学者Sang Won Yoon[8]利用PET 手段观察PD 患者丘脑的标准化摄取值比值 （standardized uptake value ratios，SUVRs）。由于放射配体与丘脑、纹状体、脑干具有结合特性，SUVRs 减少意味着神经回路受到损害。其研究结果显示丘脑SUVRs 与Epworth 嗜睡量表（分数越高EDS 越严重）呈显著负相关，提示EDS 的发病机制与丘脑的损伤有密切关系。另外有学者[6]利用MRI 观察到：PD 患者中伴有EDS 人群大脑中右侧壳核和左侧苍白球出现肥大性改变，提示PD-EDS 患者早期阶段可能发生代偿性机制，并且其肥大性改变将来可用于筛选PD-EDS 的生物学标记。

1.2 EDS 的检测与治疗

临床上广泛使用Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）评估EDS 的严重程度，用于确定一定时期内的睡眠严重程度。大多数研究[9]采用10分作为判断嗜睡的标准，分数越高说明嗜睡程度越严重，当超过16分（满分24分）时说明有危险性嗜睡。一些电生理测试则是诊断EDS 的金标准，例如：多次睡眠潜伏期测试（ Multiple Sleep Latency Test ，MSLT）和保持清醒测试（maintenance of wakefulness test，MWT）。前者用于评估入睡的能力，后者则用于度量患者保持清醒的能力。当PD 患者表现出嗜睡症状时，MSLT 可以显示平均睡眠潜伏期和阵发性睡眠时间，用于鉴别诊断嗜睡症。此外，24 小时连续睡眠记录或至少1周的活动记录也可用于诊断PD 中的EDS[3,9]。学者Daniel J[2]把全球动力学公司（Global Kinetics Corporation）开发的可穿戴传感器帕金森运动描记器（The Parkinson’s KinetiGraph，PKG）应用到EDS 患者中，证实了PKG 能用于检测患者的静止时间百分比，可以反映患者的日间嗜睡时长。

对于EDS 的治疗，非药物治疗方面有光疗法和重复经颅磁刺激。光疗法是通过影响患者昼夜节律系统和促进多巴胺释放来改善帕金森病的严重程度、日间的警觉性、夜间的睡眠质量或睡眠碎片。光疗和重复经颅磁刺激都为非侵入性治疗，两者的副作用不大，且出现时长很短暂（比如：头痛、恶心和轻躁）。重复性TMS（rTMS）直接诱导跨突触神经元激活。高频rTMS（＞5hz）可产生兴奋性突触后电位总和，增强大脑皮层兴奋性，而低频rTMS（＜1hz）则有相反的作用。rTMS 与脑电图结合可能是治疗阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、嗜睡症、快速眼动睡眠行为障碍、梦游、外伤性脑损伤后睡眠-觉醒障碍和慢性失眠等睡眠障碍的有效方法。但目前还没有研究集中于rTMS 治疗PD 中EDS 的疗效。如果非药物治疗策略不能改善EDS，可以考虑药物治疗。但很少有治疗帕金森病患者EDS 的药理学治疗，主要因为在这方面缺少多中心临床试验。目前只有少量的研究证实了催眠促进剂（如莫达非尼和阿莫达尼）或兴奋剂（如哌醋甲酯或右旋安非他命）能够治疗EDS[9]。

2 睡眠周期性肢体运动障碍（periodic limb movement during sleep,PLMS）

睡眠周期性肢体运动（PLMS），表现为睡眠期间的重复性运动，通常患者睡眠中四肢阵发性运动常与下肢不宁综合征同时存在。典型表现为大姆趾背屈，常伴有踝关节、膝关节部分性屈曲，有时累及髋部[10]。它是一种常见的睡眠障碍，在普通人群中的患病率约为4%-11%[11]，在65岁以上的成年人中上升到约45%。PLMS 的严重程度也随着年龄的增长而增加。据报道[12]，PLMS 的出现在病理生理学上与钙通道和（或）多巴胺能系统的功能障碍有关。PLMS 可扰乱睡眠，并与日间过度嗜睡有关[1]。

2.1 PLMS 发生机制

年龄增长、吸烟和咖啡因的使用与PLMS 的恶化相关，在老年人、男性、使用抗抑郁药的人和咖啡因使用量较高的人中，PLMI ≥10 的几率较高[13]。PLMS 的病理生理学机制还没有完全阐明，但目前，双侧脊髓模式发生器的抑制作用减弱和遗传预处理被认为是PLMS 产生的原因[14]。研究表明[15]，多巴胺及其受体激动剂类药物能改善PLMS 症状，提示PLMS 发病与中枢多巴胺系统障碍有关，也可能是与年龄相关的多巴胺能神经元功能减退导致患者产生PLMS。另一方面，阿片类药物通过多巴胺介导作用于脊髓和脊髓上部（纹状体）能有效缓解疼痛并改善动作行为的影响，由此说明，PLMS 与部分多巴胺系统功能障碍有关。

2.2 PLMS 的检测手段

当周期性肢体运动指数（periodic limb movement index，PLMI）≥15 次/h 即可诊断为PLMS[16]。多导睡眠图是量化PLMS 严重程度的金标准[1]，大部分研究都会采用多导睡眠图PSG 来评价PLMS 的严重程度。虽然不宁腿综合征和PLMS 的定义不同，但它们的治疗方法非常相似。不宁腿综合征和PLMS 也可能通过增加交感神经张力和睡眠碎片增加心血管风险[1]。多巴胺激动剂普拉克索、罗匹尼罗是不宁腿综合征和PLMS 常用药物，入睡前低剂量的摄入能够改善症状，减少周期性腿动，提高睡眠质量[17]。目前大部分研究为观察PLMS 与PD 之间的发病机制的关联性，针对PD-PLMD 的治疗方法较少见。

3 快速眼动睡眠行为障碍（Rapid eye movement sleep behavior disorder ，RBD）

快速眼动睡眠行为障碍（RBD）在快速眼动睡眠期间会导致肌肉失弛缓，出现各种复杂、过激的肢体运动，如拳打、脚踢、翻滚、喊叫或坠床等，可导致患者或床伴受伤[17]。其在普通成人中的患病率约为1%，而在帕金森患者中的患病率为20%- 50%[18]。RBD 作为PD 的先兆症状之一，会比PD 早出现10年以上[1]，并且可能在5-15年之内由单一的RBD 转化为PD，故及时发现RBD，停止或减慢疾病恶化速度，对预防PD 的发生有着重要意义[19]。

3.1 RBD 发生机制

RBD 与调节REM 睡眠结构的脑桥延髓功能障碍有关，包括蓝斑或亚蓝斑复合体[3]。根据Braak分级[20]理论认为脑干核团包括蓝斑下核在PD 早期即出现病变，而蓝斑下核是REM 睡眠调控核心，其损害在RBD 的发生中起着至关重要的作用。另外PD-RBD 患者左侧蓝斑下核与右侧中脑腹侧存在功能连接减弱且与静止性震颤、肌强直、运动迟缓评分呈负相关，提示此处功能连接减弱可引起PD-RBD 的运动障碍症状。

3.2 RBD 的检测与治疗

在诊断RBD 方面，主观手段有RBD 睡眠行为障碍筛查问卷（RBD Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire），客观手段有多导睡眠图（polysomnography，PSG），并且将其记录的肌电图进行分析，该手段为RED 的诊断金标准[3]。

RBD 的治疗首先是营造一个无安全隐患、安稳平静的睡眠环境，例如，在床上放置软垫，用枕头与床上的伴侣保持距离，并移除尖锐和潜在伤害性的物体。治疗RBD 最常用的药物是褪黑素和氯硝西泮，使用剂量没有统一的指标，总体原则是由低开始，若症状没有减轻则需要继续增加用量，甚至需要同时使用两种药物。长期服用褪黑素和氯硝西泮会有早晨头昏眼花和白天嗜睡的副作用（尤其是氯硝西泮），这也是患者随访内容的一部分。值得注意的是，三环类抗抑郁药和选择性5-HT 再摄取抑制剂的使用会增加引起RBD 发作的可能性。用药后如发生红细胞减少，应考虑停用这些药物。与帕金森病的大多数其他运动问题不同，多巴胺能药物的使用不会诱发RBD[21]。

4 阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是由反复的部分或全部上气道的通畅性不佳，出现阻塞气道而引起的，可导致睡眠中间歇性低氧血症或呼吸暂停。它在普通人群和帕金森病患者中都很常见。目前，我国还没有大规模的OSAs 流行病学调查。香港某中心老年人OSA 调查显示[22]：156 人（66.7%）、102 人（43.6%）、70 人（29.9%）和45 人（19.2%）阻塞性睡眠呼吸暂停评分AHI 得分分别为5、10、15 和20/h，并且患病率与年龄成正相关。日本的一项研究表明[23]，帕金森病患者中AHI＞15 的睡眠呼吸暂停占22.4%。另一项亚洲研究[24]发现，15.1% 的帕金森病患者有轻度OSA，18.9%有中度OSA，15.1%有重度OSA。Yuan Shen[25]对293例中国的PD 患者进行回顾性研究发现帕金森病研究组有27.62%（AHI＞5）的睡眠呼吸暂停，其中轻度14.2%（34/239），中度6.7%（16/239），重度6.7%（16/239）。

4.1 OSA 发生机制

在普通人群中，肥胖人员有较高的风险患OSA；但在PD 患者当中，体重与OSA 的严重程度无关，这表明了普通人和PD 患者两种人群的OSA 发病机制不同[3]。据报道[25]PD 患者中OSA 的致病因素有性别与年龄：大部分PD-OSA 患者为男性；患病率与年纪增长成正相关，并且与RED 低发病率有关。随着年龄的增长，口腔部肌肉力量减退，上气道发生塌陷的几率就会增高，睡眠时咽部的阻力变大，并且负责维持呼吸通畅的负压反射减少，进而导致患者发生了阻塞性睡眠呼吸障碍。其次，由于PD 患者的运动障碍引发的躯干姿势异常和胸壁僵硬，导致限制性肺炎或者其他的上呼吸道和肺功能异常。最后，PD 患者中，神经元在脑干核部位大量丢失（脑干核参与睡眠生理学和呼吸控制），运动神经元功能丧失，支配口咽肌的周围神经退行性改变，上述的原因都能导致PD 患者出现OSA[26]。阻塞性睡眠呼吸暂停导致的睡眠碎片可能损害睡眠的稳态效应[27]。

4.2 OAS 的检测与治疗

患者只要呼吸暂停低通气指数（apnea-ehypopnea index，AHI）≥15 次/h 就能够被定义为OSA[27,28]。目前持续气道正压通气（Continuous positive airway pressure，CPAP）是临床上一致认为疗效最好并且绿色无创的治疗手段。CPAP 治疗OSA 的作用机制主要为提供正压气流以对抗吸气负压，是一种方便可行的消除呼吸事件的手段，能够很好地维持上气道的通畅性[29]。并且有研究[27]指出CPAP 通过改善睡眠质量和血氧饱和度，能有助于通过降低这些对大脑的潜在下游影响而减缓PD 的运动功能障碍的恶化。

5 小结

帕金森患者的睡眠障碍致病原因有很多，严重影响其生活质量，且上述的症状除了单一出现还有可能会合并出现，如OSA 患者会伴发PLMS 等，临床上应该先做出全面评估和询问，辨别患者出现睡眠障碍的原因，定制以机制及患者为中心的治疗方案，再进行针对性的治疗。而部分MNS 比PD 早出现，及时的发现和筛查能够有效预防和阻止PD 的发病与恶化，进一步的研究应该着重在MNS 的诊断工具上，对睡眠障碍的改善有着十分重要的意义。而在EDS 当中的光疗法虽然普遍获得了治疗成效，但是具体的最佳介入时间、实施剂量，持续的时间目前仍未有一个统一的临床标准，往后需要更多的大样本，多中心临床实验数据进行标准参数的探讨。褪黑素对RBD 的剂量原则上是由低到高，但有研究[18]指出长期使用4 毫克的褪黑素并不能减少PD-RBD。如何把握褪黑素能够在副作用最小的情况下精准用量去改善PD-RBD 值得学者们往后继续深入探究。

睡眠的中断不仅会影响睡眠与日常生活的质量，更有可能加速神经退行性疾病的发展，我们应该认识到帕金森的高发病率与其发病后对家庭及患者造成的不便影响，需要更加重视睡眠障碍的筛查及诊断，这对于帕金森的预防和治疗至关重要。