扩张型心肌病并恶性心律失常相关危险因素的研究进展

司明华，陈华

（1.桂林医学院，广西 桂林；2.桂林医学院第二附属医院，广西 桂林）

1 扩张型心肌病概述

DCM 是一种结构性心脏病，其以左心室或双心室扩大伴收缩功能减退为特征，是临床上最常见的心肌病。近年来该病发病率呈逐年上升趋势，平均发病年龄约为40岁，以男性多见，男女比例为3:1。全球年患病率为7/10 万，我国年患病率为（13-84）/10 万[2]。迄今病因不清，目前认为其病因包括多种，如感染、非感染的炎症、遗传、中毒、内分泌和代谢紊乱、精神创伤等因素[2,4]。临床上主要表现为心脏扩大、HF、心律失常、猝死和血栓栓塞[3]。DCM 患者疾病进行性进展, 病死率高，预后差。在患者死亡原因中以HF 及猝死为主，而猝死原因中则以心律失常为首[5]，尤其是快速室性心动过速（VT）和心室颤动（VF)等MVA 引起的SCD，占全因死亡的一半[6-7]。据统计，DCM 确诊后2年死亡率达25%～50%[8]， 由MVA 所致的猝死约占全因死亡的50%[6]。也有专家指出，由DCM 引起的HF 的大多数原因是由于心室扩张引起的泵衰竭（70%），而心律失常引起的SCD 占剩余的30%[9]。最近研究表明，DCM 患者每年发病率为1/400[10],但三年治疗死亡率仍高达12%至20%，死亡原因通常是由HF 或室性心律失常（VA）起的，表现为SCD[11]。

2 扩张型心肌病室性心律失常概述

DCM 患者可致各种类型VA，其中MVA 是引起DCM患者猝死的重要原因之一[12]。大量国内外研究报道指出，DCM 患者VA 发病率及死亡率高，预后较差。据报道，DCM 患者发病期间通过24h 动态心电图检查发现心律失常发生率可高达100%，其中约有75%的患者发生VA[13]。另有研究指出，DCM 患者通过24h 动态心电图检查发现90%患者出现室性期前收缩（多为多源性）、40% -60%的患者可致非持续性VT。研究表明，心律失常的发生频率随HF 严重程度增加而增加[14]。DCM 确诊后2年死亡率达25%～50%[8]，由MVA 所致的猝死约占全因死亡的50%[6]。

DCM 诱发MVA 的发病机制目前尚未明确。临床上认为其发病的主要机制与心脏扩大、心肌病变、心肌收缩功能下降有关。其中，心肌收缩功能受损对DCM 患者MVA具有重要影响。患者HF 逐渐加重或左室射血分数（LVEF）降低时VA 发生率也随之增加，进而导致患者猝死率增高，SCD 是DCM 患者死亡的常见表现，尤其是在HF 终末阶段。另外，心肌瘢痕、基因突变、钠、钙离子通道异常和交感神经活性增加也与DCM 患者发生VA 有关[15]。据国内外文献报道，DCM 发生VA 的机制80%是由心肌瘢痕造成，20%与束支折返和自律性增高有关。各种类型VT 都有进展至MVA 可能，进而导致心脏骤停[16]。

3 扩张型心肌病并恶性室性心律失常临床研究

近几年，临床上预测DCM患者MVA 的风险分层主要为左心室收缩功能障碍的程度，根据临床随机试验表明，LVEF＜35%为高风险猝死阈值[17],也是DCM 患者植入型心律转复除颤器（ICD）治疗的主要标准[18]。但是，大量研究数据表明，许多患有DCM 患者并没有明显降低LVEF[17]，特别是在预测SCD 风险中的作用有限[19]。其他一些有关DCM 患者MVA 相关危险因素研究也有所报道。国内外学者分别从临床病史、心室大小和功能、心电图特征（如QRS时程、T 波电交替、T 波峰末间期、QT 间期、碎裂QRS 波）、心率震荡、心脏磁共振、自主神经活动系统、基因检测等方面来预测心律失常的发生，对临床有一定的指导意义。

3.1 QT 间期异常

QT 间期代表心室除极、复极的全过程，是反映心室电活动的主要监测指标。研究表明QT 间期缩短可引起MVA，具有SCD 的风险[20-21]。有学者对DCM 自身免疫相关的致心律失常研究中发现KCNQ1 抗体直接调节心脏电生理，使DCM 患者心肌缓慢延迟整流钾电流延迟（IKs）强度增加，QT 间期缩短，继而引起致命性MVA[22]。卢亮[23]等人在DCM 患者校正QT 间期（QTc）与VA 及心功能研究中发现观察组（QTc＞440ms）室性心律失常的发生率明显高于对照组（QTc ≤440ms），随着 QTc 的增加，LVEF降低，心功能减低，VA 发生率升高。

3.2 碎裂QRS 波群（fQRS）

fQRS 指在常规12 导联心电图上至少2个或2个以上连续导联出现RSR，波形，包括＞1个R 波（即出现R，波），或R 波有切迹，或S 波有切迹，并且QRS 波时限＜120ms，可合并存在病理性Q 波。QRS 波群代表心室除极的过程。心室除极异常可以是功能性的也可以是器质性的，心肌冬眠、离子紊乱是常见的功能性改变[24]。冠心病、心肌炎、心肌病等是引起心室除极异常最常见的器质性病变[25]。有学者对心肌病（DCM、肥厚型心肌病等）临床研究中发现，fQRS 是预测DCM 患者全因死亡率预测因子之一[26-27]。Bleeker[28]等人对105 名DCM 患者心律失常事件和全因死亡率研究中发现fQRS 组死亡率明显高于非fQRS 组（70%比17.6%）。胡福莉[29]等人对56例DCM并HF 患者fQRS 发生MVA（100%）的1年内病死率为32.14%，而56例DCM 碎裂 QRS 波非MVA（对照组）的1年内病死率为5.35%。

3.3 吸烟

吸烟是一个众所周知的危险因素，吸烟可提高心血管疾病的发病率和死亡率。吸烟增加心血管疾病发病率的确切成分和机制不明。有研究表明，吸烟会增加动脉血管炎症、血栓形成、低密度脂蛋白胆固醇的氧化；吸烟会影响内皮细胞功能障碍，如内皮细胞损伤、内皮通透性增加、一氧化氮生成及促进动脉粥样硬化斑块炎症细胞结合[30]。另外，吸烟可促进交感神经的兴奋性及包括心房肌在内的心肌纤维化过程，进而导致VA 的发生。许多文献报道指出，吸烟与DCM 患者的预后较差有关[31-32]。其中，Junbeom Park[33]等人对吸烟与DCM 患者诱发SCD 和MVA 相关的研究中发现吸烟者可致心肌纤维化，诱发室性心律失常，有更高MVA 和SCD 的风险。

3.4 心脏磁共振成像（CMRI）的晚期钆增强（LGE）

大量文献指出，心肌瘢痕、心肌纤维化是大多数DCM患者VA 的主要病理机制[34]。研究表明，CMRI 的LGE可预测DCM 患者左心室受损程度及心律失常事件[35-37]。CMRI 的LGE 可检测局部心肌纤维化的区域。心肌纤维化分布部位不同其发生SCD 的风险不相同，与下壁心肌瘢痕相比，室间隔壁瘢痕形成的SCD 风险较高，而心外膜下心肌瘢痕比中部心肌纤维化风险高[38]。据报道，Pedretti[39]等人在LGE 与VA 和结构性心脏病患者相关性研究中指出LGE 是DCM 患者VA 的特异性预测因子。Marco[35]等人在对LGE 与DCM 患者诱发VA 或猝死的风险中的研究中也指出LGE 与DCM 并VA 或SCD 密切相关，并说明LGE 可以成为改善DCM 患者SCD 风险分层的有力工具。

3.5 甲状腺功能异常

甲状腺激素是调节心血管系统的重要因子之一。甲状腺激素可增强心肌收缩力，改善心肌舒张功能，扩张外周血管，增加静脉压力，使回心血量增加。有报道指出甲状腺激素水平异常可导致心房纤颤和QT 间期延长[40]。ChakerL 等人研究发现游离甲状腺素（FT4）水平超过第90 百分位且在正常范围内的个体患心血管死亡的风险更高，尤其是DCM 引起SCD，对此，Chaker L 等人提出根据心血管疾病的风险重新定义甲状腺功能的最佳健康范围的理论[41-42]。李晓飞[43]等对DCM 合并严重左心室功能障碍患者正常范围内促甲状腺激素及主要心血管不良事件的风险研究中发现对于左心室功能严重受损和甲状腺功能正常的DCM 患者，血清促甲状腺激素（TSH）水平（＞2.67 mIU / L）可能有助于VA 事件风险的分层。另外，在Wang[44]的TSH 和DCM 队列研究中，亚临床甲状腺功能减退症也被发现与中国DCM 患者死亡率增加有关。

3.6 基因突变

近年来，分子遗传学及基因检测技术越来越被视为重要诊断工具， 特别是在DCM 中，基因突变为DCM 并MVA患者提供医学指导。目前已发现近100个基因突变可引起DCM，这些致病基因多为编码心脏结构及功能相关基因。DCM 致病基因表型表达显著、涉及发病年龄、心室功能障碍及心律失常风险。其中LMNA、SCN5A、RBM20、FLNC 和TTN 基因与DCM 诱发心律失常风险有关。据报道，Gigli 等人研究分析23个DCM 基因（包含DSC2、DSG2、DSP、PKP2 等突变基因），结果发现桥粒基因的突变增加DCM 心律失常风险[45]。Choi SH 等人通过队列研究发现，编码结蛋白（Titin）基因TTN 为最常见的突变基因，占DCM 的10%至30%，主要增加心房颤动的风险[46]；另外，有专家对DCM 患者的多个致病基因进行基因型-表型荟萃分析发现LMNA 突变携带者的心律失常发生率位居首位: 73%伴有传导障碍， 61%可产生室上性心动过速，50%表现为VA，且心脏移植（ HTx）率高达 27%[47-49]。研究发现，LMNA R321X 突变可破坏Ca2+稳态平衡而导致心律失常发生，其机制为：LMNA R321X 突变削弱内质网对Ca2+的处理能力，减少质膜对Ca2+的摄取，增加细胞内Ca2+浓度而促进细胞凋亡[50]。此外，Liu 等[51]研究发现 PLN R 25C 突变可通过抑制心肌肌浆网是Ca2+-ATP酶，影响对Ca2+的摄取和释放，扰乱细胞内外Ca2+稳态，破坏离子平衡，从而增加VA 发生率。研究表明，SCN5A突变可致DCM 诱发各种心律失常，其机制: 突变的基因改变钠通道蛋白，使曲线发生超极化或去极化偏移，影响钠离子内流、去极和复极时程及自动去极化，形成异常动作电位，从而引起各类型心律失常[52]。

4 小结

随着对DCM 病因及致病机制的不断探索，心律失常事件监测指标不断涌现。目前，由于DCM 的高度异质性和复杂性，此类高危患者仍缺乏有效的早期干预指标。国内外学者分别从临床病史、心室大小和功能、心电图特征（如QRS时程、T 波电交替、T 波峰末间期、QT 间期、碎裂QRS 波）、心率震荡、心脏磁共振检查、自主神经活动系统、基因检测等方面来预测心律失常事件，除HRV 参数外，其余上述参数均与心律失常事件均有相关性，其中fQRS 的具有较高临床监测意义，但其临床中不易识别，且易与错综小波相混淆，造成假阳性表现。另外，上述参数敏感性（28.8-74.2%）和特异性（36.2- 78.4%）相对较低，对疾病临床风险预测的意义有限，且结果难以判定，不易临床操作。而CMRI 的LGE 虽有助于DCM 并MVA 的早期判断，但其费用高昂，目前临床应用较少。基因检测技术对该病风险分层和评估预后以及制定治疗方案具有重要意义。但目前对这方面的研究只是处在探索阶段，临床尚未应用基因突变靶向治疗方案。临床治疗该病方案仍以对症处理为主。由此可见，DCM 患者MVA 临床早期干预治疗仍面临着巨大挑战。我们仍需继续对DCM 并MVA 临床早期危险因子指标进一步探索，积极寻找早期干预治疗方案，为更多的DCM 患者带来新希望。