气滞血瘀型子宫内膜异位症的研究进展

谢丹丹，曹阳，庄梦斐，张婷婷*

(1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)简称内异症，是指子宫体以外的部位出现具有生长功能的子宫内膜组织(腺体或间质)，导致下腹痛和痛经、不孕及包块等[1-2]。是一种激素依赖性疾病，常见于生育年龄女性。其发病机制至今尚未阐明，现在主要有经血逆流与异位种植学说、淋巴及血性转移学说、干细胞学说等。按照其组织病理学和解剖学位置可分为三种亚型：浅层子宫内膜异位症，深层浸润性子宫内膜异位症(DIE)和卵巢子宫内膜异位囊肿[3]。西医治疗主要以期待治疗、激素治疗和手术治疗为主，但不良反应多，且保守性手术后易复发[4]，严重影响女性生活质量及生育问题，成为临床亟待解决的难题。中医文献中并无内异症病名的记载，根据症状归属于“痛经”“不孕”“癥瘕”“月经病”等范畴，中医认为血瘀是内异症最基本的病理基础，贯穿内异症的发生发展[5]。而血瘀往往与气滞密切相关，气机受阻，致使血行不畅，形成瘀血，瘀血停滞，不通则痛，则致痛经；瘀滞日久，则成癥瘕；瘀血滞留冲任胞宫，难以摄精成孕，则婚久不孕。故笔者试将近几年对气滞血瘀型内异症的研究进展综述如下。

1 病因病机及证型的研究

内异症异位内膜的反复出血，中医称为“离经之血”，清朝唐容川《血证论》中言“既然是离经之血，虽清血、鲜血，亦是瘀血”,病理基础当为血瘀。蔡小荪教授认为，内异症形成主要归因于经期产后房事不节、人流或剖腹产术后造成的损伤、寒热湿邪毒入侵停滞,使体内“离经之血”瘀阻胞宫留滞，新血无以归经，遂成血瘀[6]。正如张景岳《景岳全书·妇人规》所云：“瘀血留滞作癥，惟妇人有之……总由血动之时，余血未净，而一有所逆，则留滞日积而渐以成癥矣。”以上表明血瘀多因外邪入侵、情志内伤、素体因素或手术外伤等方面所致。

内异症基本病机基础为瘀血内阻，又有寒热虚实之分，临床常分为气滞血瘀、肾虚血瘀、湿热瘀结、寒凝血瘀等证型。胡国华教授[7]认为内异症病因主要是气滞血瘀，冲任失调。“夫人之生，以气血为本”，气血与肝气疏泄密切相关。肝属木，舒则通畅，郁则不达，女子多思虑，情志不遂，或因痰湿、阴寒，或因跌挫损伤，使气机阻滞，气血运行不畅，而胀痛、刺痛；郁久积滞成块，而见肿块。胞宫胞脉有癥块形成，阻碍两精相遇，而不孕。

武梅等[8]研究383例内异症患者的中医证候，发现气滞血瘀证累计频次最高为324例，占84.6%。余燚薇等[9]在多中心、横断面临床流行病学的基础上对450例子宫内膜异位症患者进行中医证候要素分布特点多元分析，发现中医证型以气滞血瘀证占比(36.2%)最大。甘小金等[10]基于贝叶斯网络，录入王子瑜教授150篇医案，探究治疗子宫内膜异位症的辨证规律，发现最常见的证素组合为肾虚血瘀证(占比25.33%)、气滞血瘀证(占比16%)。

现代研究发现B超影像与内异症中医证型存在对应关系，气滞血瘀型发病部位以直肠子宫凹陷为主，盆腔不规则积液为B超局部声像图主要表现[11-13]。也有一些学者为探讨证型的本质，采用情志刺激、药物等多因素干预造成气滞血瘀，成功建立了符合子宫内膜异位症的病理特征和中医证候特点的内异症大鼠模型[14-15]。

2 临床治疗研究

2.1 内异症性疼痛的治疗

超过80%的内异症患者有疼痛[16]，表现为痛经、非经期慢性盆腔疼痛、排便痛、性交痛等不同形式，严重影响女性的身心健康。中医药对痛经的治疗有着明确的优势，逐渐得到业界认可。

樊琼等[17]探讨大黄蛰虫丸治疗子宫内膜异位症盆腔疼痛气滞血瘀证，分为对照组64例，观察组62例，两组均服用地屈孕酮片，治疗组加服散结镇痛胶囊，观察组加服大黄蛰虫丸，结果观察组进一步改善患者盆腔疼痛症状，疗效优于对照组。曹阳等[18]用加味没竭片治疗30例气滞血瘀型内异症患者，发现加味没竭片组总有效率96．67%，比散利痛组更能缓解患者痛经症状(P<0.05)。陈静等[19]治疗90例气滞血瘀型子宫内膜异位症、子宫腺肌病(ADS)患者，分为三组，每组30例，中药组口服痛经宁汤剂(生蒲黄18 g,大红藤30 g,制乳香3 g,制没药3 g,田三七粉(冲服)2 g,威灵仙18 g,柴胡9 g,延胡索9 g,刘寄奴9 g,胡芦巴18 g)，中成药组口服血府逐瘀胶囊，西药组口服散利痛，中药组止痛效果及改善全身症状方面均显著优于其他两组，且药物不良反应小。王红等[20]在对照组醋酸甲羟孕酮治疗的基础上加用膈下逐瘀汤，治疗49例气滞血瘀型内异症，研究表明膈下逐瘀汤能有效降低患者血清CA125，使EmAB转阴，减轻患者的疼痛程度。倪建芳[21]治疗气滞血瘀型子宫内膜异位症，对照组口服地屈孕酮孕片，加以心理疏导和对症护理；治疗组在此基础上加以艾灸和耳穴干预，艾灸取穴：关元、天枢、中极、神阙等，施灸方法：回旋灸、雀啄灸、循经往返灸。耳穴取穴：子宫、神门、内分泌、交感、肾、肝和皮质下。干预时间均为经前3天至经净后2天，发现治疗组结合中医外治和特色护理方式可进一步改善痛经及非经期盆腔痛症状，更好的提高患者的生活质量。

2.2 卵巢子宫内膜异位囊肿的治疗

子宫内膜组织可能异位到身体不同部位，比如：腹膜、直肠、肺、卵巢等，其中卵巢最易被侵犯，因陈旧性血液潴留在囊肿内形成似巧克力样的咖啡色黏稠液体，俗称“卵巢巧克力囊肿”[22]。

李田田等[23]采用活血消异方(醋柴胡15 g,茯苓15 g,白术15 g,丹参20 g,赤芍10 g,醋莪术10 g,醋鸡内金20 g,薏苡仁20 g，皂角刺10 g)治疗气滞血瘀型卵巢子宫内膜异位囊肿患者39例，治疗后异位囊肿体积缩减，临床症状改善。王雅玉[24]观察64例气滞血瘀型子宫内膜异位症，分为试验组和观察组，每组32例，试验组口服化瘀消癥汤(红花、土鳖虫、醋鸡内金、麸炒山药、浙贝片、川牛膝、白花蛇舌草、盐小茴香、玄参、半枝莲、炒桃仁、麸炒枳壳、盐橘核、醋莪术、盐荔枝核、醋三棱、醋香附)，并外用外敷方(续断、血竭、地枫皮、五加皮、槲寄生、白芷、赤芍、当归、艾叶、透骨草、羌活、独活、醋乳香、醋没药、千年健、花椒)，观察组服用散结镇痛胶囊治疗，结果试验组总有效率86.67%，高于观察组56.67%，能有效减小囊肿体积，疗效明显(P<0.05)。胡美君等[25]观察60例内异症患者，中医证属气滞血瘀，对照组30例服用丹那唑，治疗组在其基础上加用活血消癥散结汤(黄芪25 g，川芎8 g，姜黄、延胡索、丹参、山慈菇各6 g，牡蛎15 g，海藻 、香附各10 g，柴胡9 g，白芍、白术、甘草各6 g)灌肠，经阴道超声发现包块直径、子宫血流阻力指数、搏动指数下降，效果肯定。史婵[26]收治95例气滞血瘀型内异症患者，对照组47例服用米非司酮片，观察组48例中药(基本方：川芎、血竭各10 g，蒲黄、延胡索、牛膝、桃仁、赤芍、五灵脂各12 g，丹参、香附、当归各20 g)加减联合米非司酮片，经治6个月，观察组总有效率为91.7%，高于对照组74.5%，可有效减小包块(P<0.05)。

2.3 内异症性不孕的治疗

子宫内膜异位症是不孕患者临床危险因素之一[27]，两者息息相关。关于治疗内异症性不孕的最佳方案仍在探讨中，根据相关系统评价分析[28]，表明中药对提高EMs患者妊娠率,降低不良反应有一定疗效。

徐冰[29]观察88例气滞血瘀型子宫内膜异位症所致不孕患者，对照组44例采用西药治疗：醋酸曲普瑞林注射液、戊酸雌二醇片、安宫黄体酮片；治疗组44例口服中药金铃子散合四逆散(金铃子、柴胡各15 g，延胡索、木香、枳实、白芍各10 g，炙甘草、桂心各6 g)加减治疗，治疗24周后，观察组积分(痛经、乳房胀痛积分、月经血块积)低于对照组(P<0.05)。杨娜等[30]观察气滞血瘀型内异症患者220例，分为对照组和观察组各110例，对照组接受西药孕三烯酮和醋酸曲普瑞林治疗，观察组在对照组基础上加以红花口服液治疗，结果观察组总有效率97.3%中，明显高于对照组78.2%。表明中西医结合治疗能有效提高妊娠率，改善治疗效果，差异有统计学意义(P<0.05)。张鸢等[31]在对照组孕三烯酮的基础上加用加味桂枝茯苓汤治疗49例气滞血瘀型EMS，结果发现血液指标(VEGF、CA125、TNF-α)水平均明显降低，且观察组妊娠率77.55%高于对照组46.94%(P<0.05)。何婉婷等[32]治疗符合中医气滞血瘀证型标准的内异症患者，对照组39例口服花红颗粒，治疗组39例在对照组基础上采用加味消异方加减(桃仁10 g,赤芍10 g,党参15 g,鸡内金10 g,香附10 g,莪术10 g,浙贝母10 g,土鳖虫5 g，五灵脂10 g，乌药15 g)，经治3个月，观察组妊娠率46%高于对照组23%，差异有统计学意义(P<0.05)。张慧艳[33]选择68例气滞血瘀型内异症患者为研究对象，分为对照组和治疗组，每组各34例，对照组服用孕三烯酮胶囊，治疗组在对照组基础上加用生化汤加味治疗，方药当归24 g,川芎15 g,炙甘草3 g,炮姜3 g,桃仁3 g,益母草30 g,炒荆芥穗9 g，持续治疗6个月，随访24个月，治疗组妊娠率70.59%高于对照组为44.12%，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.4 内异症术后复发的治疗

内异症患者腹腔镜保守术后，子宫内膜还在，易造成子宫内膜再次种植；EMs与激素相关，育龄女性激素分泌旺盛，复发的可能性更大[34]。

周梦[35]治疗内异症术后，且中医辨证属气滞血瘀证的患者40例，在给予GnRH-a皮下注射治疗的基础上加服散结镇痛胶囊，停药6个月后，观察组总复发率2.5%低于对照组总复发率12.5%，且能降低VAS评分、CA125、性激素水平，缓解临床症状。王娜娜、赵瑞华教授团队[36]在前期研究基础上，采用自身前后对照，观察研究66例气滞血瘀型盆腔内异症术后的患者，以妊娠率、复发率、血清CA125水平及用药安全性作为评价指标，结果表明活血消异方对抑制复发有效且安全。张培华等[37]治疗74例气滞血瘀型盆腔子宫内膜异位症术后患者，每组37例，对照组常规西医治疗(Ⅰ～Ⅱ期醋酸曲普瑞林连续注射3个月，Ⅲ～Ⅳ期连续注射6个月并反向添加替勃龙)，观察组予活血抑异方(丹参、三棱、莪术、当归各15 g,赤芍、皂角刺各12 g，海藻、枸杞子各10 g，菟丝子10 g，鳖甲、没药、干姜各6 g。Ⅰ～Ⅱ期连续服药3个月，Ⅲ～Ⅳ期连续服用6个月)治疗，结果观察组术后1年、2年的复发率(2.7%、8.1%)明显低于对照组(16.2%、27.0%)。

3 药物机理探讨

3.1 理气活血药用药规律及研究

“不通则痛”，气滞血瘀型子宫内膜异位症的治则是行气止痛、活血化瘀，基于网络数据挖掘技术发现选用药对规律，其中当归与川芎、三棱与莪术、五灵脂与蒲黄、白芍与当归出现频率较高[38]。

当归、川芎配伍，即为佛手散，养血活血，祛瘀生新，多用于妇产科产前产后的疾病[39]。通过网络药理研究，发现佛手散的作用“多成分、多靶点”，可能抑制异位子宫内膜侵袭转移。其作用机制可能与以下成分的代表物质有关,其中豆甾醇、洋川芎内酯A、β-谷甾醇与Bcl2、ESR1、EGFR、TNF等靶点分子对接成功[40]，阿魏酸与川芎嗪能下调MMP2和MMP9的表达[41]。

三棱与莪术，均有破血行气，消积止痛之效，三棱入血分，莪术偏入气分，常相须为用以增效，治疗血瘀气滞经闭腹痛，癥瘕积聚。程杰等[42]建立EMS大鼠模型，灌喂三棱莪术配方颗粒，发现三棱莪术配伍能明显减小异位内膜组织面积，降低腹腔液中炎症因子(IL-1β、TNF-α)水平。

五灵脂与蒲黄，止血不留瘀，名医朱南孙教授常用来治疗经行不畅之痛经。其相须为用，即失笑散，治血瘀诸痛要药。现代药理研究已证实五灵脂、蒲黄具有抗炎、抗血管生成、镇痛、影响异位内膜增生的作用，伍娟娟等[43]采用网络药理学方法，发现失笑散中有效成分对应多靶点(MAPK1、MAPK3、ESR1等)，通过癌症通路、MAPK信号通路、细胞凋亡等发挥治疗子宫内膜异位症痛经的疗效。

当归与白芍，均为调经要药，共奏柔肝止痛、养血活血之效，其组方“当归芍药散”治妇人腹中诸疾痛，广泛应用于妊娠及妇人腹痛的治疗。韩莹等[44]发现当归、白芍的提取物能减少大鼠子宫组织中PGF2α、PGE2含量，降低血清中缩宫素(OT)、血管加压素(AVP)的含量，维持一氧化氮(NO)及内皮素(ET)的水平以减少子宫收缩；且能增强血清中超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低丙二醛(MDA)的含量，减轻子宫内膜受损，以缓解痛经。

3.2 中药方剂作用机制研究

越来越多的文献发现中药复方、中成药对改善患者症状，提高内异症治疗有效率、妊娠率有一定作用，若加以辩证论治，疗效会更加显著[45]。

周艳等[46]发现宫瘤消胶囊治疗气滞血瘀型内异症患者，能降低血管形成的相关因子(VEGF,b FGF,TGF-β1和TNF-α，MMP-2,MMP-9)水平，发挥抗血管生成的作用，抑制内异病灶的生成。董杰等[47]造模气滞血瘀型内异症大鼠，分为四组(空白组，模型组，血竭化瘀止痛颗粒组，阳性组)，发现血竭化瘀止痛颗粒(丹参、血竭、莪术、三棱、桃仁、水蛭等10味中药组成)降低IL-2、IL-10水平的效果明显(P<0.05)。

4 小结

子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病并伴有炎症[48]，因其复发率较高，疼痛的缓解有限，不孕的治疗困难，甚至多次手术的折磨,严重影响到患者身心健康和生活质量。近年来，中医药以其疗效确切、毒副作用少、能够长期用药的优势，特别是能有效缓解痛经，越来越受到国内外专家的重视，形成防治EMs的热点。血瘀为内异症的病理基础，现代女性多承受社会压力，精神紧张，情绪易焦虑郁闷，情志不畅则气滞，气血运行不畅则血瘀,因此气滞血瘀证不容忽视。现代研究已从建立模型、药物临床试验、中药机理研究等多方面有了一定的进展，提供内异症患者经济、合理的个体化治疗方案。但是中医治疗机制尚不明确，缺乏大样本研究和高质量临床试验，疗效评价标准不够客观化和统一，建议与现代医学研究进展相结合，探讨中医药治疗内异症的作用机制，获得循证医学依据，以更好地发挥中医药治疗的独特优势。